[發(fā)明專利]紫草酸酯類化合物在制備治療瘧疾藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910197474.9
• 申請日: 2009-10-21
• 公開（公告）號: CN101693028A
• 公開（公告）日: 2010-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃瑾;張衛(wèi)東;李洪林;單磊;張壽德;張燕燕;陳瞳;蘇娟;李蹊;辛偉
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué);中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61P33/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物，具體涉及一種紫草酸酯類化合物在制藥中的應(yīng)用，尤其涉及 紫草酸酯類化合物在制備治療由瘧原蟲引起的瘧疾藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

瘧疾是地球上發(fā)生最頻繁的寄生蟲病，是由按蚊進行傳播、具有潛在致命危 險的疾病。每年全球有5億左右的瘧疾病例，導(dǎo)致超過100萬人死亡，絕大部分 發(fā)生在非洲。世界衛(wèi)生組織指出瘧疾平均每30秒殺死一個5歲以下的兒童。瘧 疾由瘧原蟲引起。帶有瘧原蟲的雌按蚊叮咬人體后，將瘧原蟲注入人體，經(jīng)10～ 20天會發(fā)生典型的瘧疾臨床癥狀，可分為四期：發(fā)冷期、發(fā)熱期、出汗期和間 歇期。瘧疾的反復(fù)發(fā)作后，病人會出現(xiàn)貧血、肝脾腫大，甚至出現(xiàn)腦型、超高熱 型、厥冷型和胃腸型等兇險癥狀，甚至危及生命。隨著已有抗瘧藥物的耐藥性的 不斷增加，瘧疾的發(fā)病率日益增加，亟待具有新型治療作用的抗瘧藥物的發(fā)現(xiàn)。

紅細胞內(nèi)期的瘧原蟲在其酸性食物泡內(nèi)水解宿主的血紅蛋白以獲得自身生 命所需的能量和氨基酸。生物學(xué)研究表明，在瘧原蟲的食物泡內(nèi)包涵一系列的水 解酶，如天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)，半胱氨酸蛋白酶(falcipains)，和 金屬蛋白酶(falcilysins)。這些酶已成為瘧疾化學(xué)治療的潛在靶標(biāo)。

半胱氨酸蛋白酶是M_τ約為21000-30000的蛋白質(zhì)，在pH?4-6.5時具有最高 水解活性，它的活性部位具有半胱氨酸殘基。瘧原蟲的半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜 蛋白酶家族。已知的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶有四個亞型，falcipain-1(瘧原蟲 半胱氨酸蛋白酶-1)，falcipain-2A(瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶-2A)，falcipain-2B (瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶-2B)，falcipain-3(瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶-3)。 Falcipain?1是第一個表達得到的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶，其生物學(xué)研究表明， 它對瘧原蟲的無性生殖階段并無影響，但能顯著的影響卵囊的功能。 Falcipain-2A，falcipain-2B具有97％的同源性，僅在氨基酸序列的7位有所 不同。通過寡核苷酸探針的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，falcipain-2B?mRNA的表達水平比 falcipain-2A低。然而falcipain-2A和falcipain-2B在瘧原蟲營養(yǎng)體晚期其 表達的時間依賴性和峰值極為相似，這表明兩種不同的亞型具有相似的生物學(xué)功 能。Falcipain-3與falcipain-2在催化域有66.6％的同源性，但是它們表達的 階段有所不同。Falcipain-2在營養(yǎng)體階段表達達到最高峰，而falcipain-3在 更為成熟的瘧原蟲階段表達達到高峰。在這幾種亞型中，對于falcipain-2的研 究最多，因此其抑制劑的開發(fā)亦受到更為廣泛的關(guān)注。

中醫(yī)中藥治療瘧疾已經(jīng)有很長的歷史，比如在《素問·刺虐論》中就提出了用針 灸預(yù)防治療瘧疾，在中草藥方面，除了聞名世界的青蒿外，威靈仙、水蜈蚣、鴉 膽子、常山、鵝不食草、檳榔、翻白草、石龍芮等也在民間用來治療瘧疾。從中 藥青蒿中發(fā)現(xiàn)的活性化合物青蒿素用于治療瘧疾取得了很好的效果，廣泛用于臨 床。中藥在治病強身方面有著神奇的療效已經(jīng)被世界所承認，因此從中藥中尋找 具有抗虐活性的化合物意義重大。本發(fā)明人通過多年的基礎(chǔ)研究積累了2000多 種，并建立了天然產(chǎn)物庫，通過對庫中化合物進行篩選，發(fā)現(xiàn)了具有抗虐作用的 紫草酸酯類化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于研究設(shè)計紫草酸酯類化合物在制備治療瘧疾 藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種紫草酸酯類化合物，具有下述結(jié)構(gòu)式：

紫草酸酯類化合物分布在許多種植物中，可以從植物中分離得到，也可以用 化學(xué)合成的方式獲得。

所述的紫草酸酯類化合物為：紫草酸二甲酯、紫草酸丁酯。

本發(fā)明另一個目的是提供了紫草酸酯類化合物在制備治療瘧疾藥物中的應(yīng) 用。

本發(fā)明化合物紫草酸丁酯與Falcipain-2蛋白酶結(jié)合活性測定，結(jié)果顯示紫草 酸丁酯與FP-2蛋白有明顯的結(jié)合；紫草酸酯類化合物對falcipain-2有較高的抑 制率；紫草酸酯類化合物體外抗瘧活性測定，結(jié)果顯示紫草酸丁酯和紫草酸二甲 酯均有較好的體外抗瘧原蟲活性。因此，紫草酸酯類化合物可用于制備治療瘧疾 的藥物。