[發明專利]蔓生白薇苷C在制備治療瘧疾藥物中的應用

無效

• 申請號: 200910197472.X
• 申請日: 2009-10-21
• 公開（公告）號: CN101693036A
• 公開（公告）日: 2010-04-14
• 發明（設計）人: 單磊;黃瑾;張衛東;李洪林;蘇娟;盧偉強;張壽德;陳瞳
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學;華東理工大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P33/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物，具體涉及化合物蔓生白薇苷C在制備治療瘧疾藥物中的應 用，尤其涉及化合物蔓生白薇苷C在制備治療由瘧原蟲引起的瘧疾藥物中的應 用。

背景技術

瘧疾是地球上發生最頻繁的寄生蟲病，是由按蚊進行傳播、具有潛在致命危 險的疾病。每年全球有5億左右的瘧疾病例，導致超過100萬人死亡，絕大部分 發生在非洲。世界衛生組織指出瘧疾平均每30秒殺死一個5歲以下的兒童。瘧 疾由瘧原蟲引起。帶有瘧原蟲的雌按蚊叮咬人體后，將瘧原蟲注入人體，經10～ 20天會發生典型的瘧疾臨床癥狀，可分為四期：發冷期、發熱期、出汗期和間 歇期。瘧疾的反復發作后，病人會出現貧血、肝脾腫大，甚至出現腦型、超高熱 型、厥冷型和胃腸型等兇險癥狀，甚至危及生命。隨著已有抗瘧藥物的耐藥性的 不斷增加，瘧疾的發病率日益增加，亟待具有新型治療作用的抗瘧藥物的發現。

紅細胞內期的瘧原蟲在其酸性食物泡內水解宿主的血紅蛋白以獲得自身生 命所需的能量和氨基酸。生物學研究表明，在瘧原蟲的食物泡內包涵一系列的水 解酶，如天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)，半胱氨酸蛋白酶(falcipains)，和 金屬蛋白酶(falcilysins)。這些酶已成為瘧疾化學治療的潛在的靶標。

半胱氨酸蛋白酶是Mτ約為21000～30000的蛋白質，在pH?4～6.5時具有最高 水解活性，它的活性部位具有半胱氨酸殘基。瘧原蟲的半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜 蛋白酶家族。已知的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶有四個亞型，falcipain-1(瘧原蟲 半胱氨酸蛋白酶-1)，falcipain-2A(瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶-2A)，falcipain-2B (瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶-2B)，falcipain-3(瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶-3)。 Falcipain?1是第一個表達得到的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶，其生物學研究表明， 它對瘧原蟲的無性生殖階段并無影響，但能顯著的影響卵囊的功能。 Falcipain-2A，falcipain-2B具有97％的同源性，僅在氨基酸序列的7位有所 不同。通過寡核苷酸探針的監測發現，falcipain-2B?mRNA的表達水平比 falcipain-2A低。然而falcipain-2A和falcipain-2B在瘧原蟲營養體晚期其 表達的時間依賴性和峰值極為相似，這表明兩種不同的亞型具有相似的生物學功 能。Falcipain-3與falcipain-2在催化域有66.6％的同源性，但是它們表達的 階段有所不同。Falcipain-2在營養體階段表達達到最高峰，而falcipain-3在 更為成熟的瘧原蟲階段表達達到高峰。在這幾種亞型中，對于falcipain-2的研 究最多，因此其抑制劑的開發亦受到更為廣泛的關注。

中醫中藥治療瘧疾已經有很長的歷史，比如在《素問·刺虐論》中就提出了 用針灸預防治療瘧疾，在中草藥方面，除了聞名世界的青蒿外，威靈仙、水蜈蚣、 鴉膽子、常山、鵝不食草、檳榔、翻白草、石龍芮等也在民間用來治療瘧疾。從 中藥青蒿中發現的活性化合物青蒿素用于治療瘧疾取得了很好的效果，廣泛用于 臨床，因此從中藥中尋找具有抗虐活性的化合物意義重大。本發明人通過多年的 基礎研究積累了2000多種，并建立了天然產物庫，通過對庫中化合物進行篩選， 發現了蔓生白薇苷C具有抗瘧作用。

白薇為蘿藦科鵝絨藤屬植物直立白薇、蔓生白薇的根，中醫理論中白薇具有 清熱涼血、利尿通淋、解毒療瘡的功效，用于陰虛發熱、骨蒸勞熱、產后血虛發 熱等癥。尚未見白薇中的化學成分具有抗瘧作用的報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提研究設計蔓生白薇苷C在制備治療瘧疾藥 物中的應用。

本發明提供了蔓生白薇苷C在制備治療瘧疾藥物中的應用。

蔓生白薇苷C的結構式如下：

蔓生白薇苷C系從直立白薇、蔓生白薇中分離得到的化合物。

通過蔓生白薇苷C與Falcipain-2蛋白酶結合活性測定等試驗，結果證明蔓生 白薇苷C與FP-2蛋白有明顯的結合，對FP-2酶有較高的抑制活性。蔓生白薇苷C 體外抗瘧活性測定，結果顯示，蔓生白薇苷C有較好的體外抗瘧原蟲活性。因此， 可用于制備治療瘧疾的藥物

本發明的另一目的是提供以蔓生白薇苷C為活性成分，用于制備治療瘧疾的藥 物組合物，尤其用于制備治療由瘧原蟲引起的瘧疾的藥物組合物。