[發明專利]鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽以及制備方法和應用

無效

• 申請號: 200910196622.5
• 申請日: 2009-09-28
• 公開（公告）號: CN102030741A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 孫洋君
• 申請（專利權）人: 上海朗萊醫藥科技中心
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 陳龍梅

技術領域

本發明涉及一種鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，進一步涉及上述鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽的制備方法和應用，屬于醫學科學和化學合成技術領域。

背景技術

Sunitinib作為一個多靶點特異性抗腫瘤藥物于2006年為美國FDA作為治療晚期腎細胞腎癌和胃腸道基質細胞瘤二個適應癥，同時被批準上市，受到了廣泛的注意，近年來的臨床和基礎研究顯示了它對非小細胞肺癌、卵巢癌、髓細胞白血病等的療效，尤其是它和細胞毒類抗腫瘤藥物、放療、單克隆抗體藥物等聯合治療，取得了明顯效果而備受矚目。但是臨床研究也顯示出Sunitinib這一類靶點特異性抗腫瘤藥物的不足之處，首先是它們的抗腫瘤作用尚不是很強，另外，它們的抗癌譜較窄，特別是在臨床上顯示了用這類藥物治療后腫瘤的復發率較高，產生耐藥的可能性很大，而且靶點特異性抗腫瘤藥物也有著許多的副作用，其中一些副作用是不同于一般的細胞毒類藥物的副作用。

中國專利CN101440086A公開了鹵代吡咯取代的吲哚滿酮(II)以及合成方法，該化合物體內療效較為突出，但體外溶解度低，體內生物利用度也較低。

發明內容

本發明的目的是公開一種鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，用這種鹽制備抗腫瘤藥物具有多靶點特異性同時可以克服體外溶解度差，體外無明顯抗腫瘤作用，體內生物利用度較低的缺點，使療效和毒性進一步改善。

本發明的另外一個目的是提供上述鹽的制備方法，及其應用。

為達上述目的，本發明的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，如式(I)所示：

式中HX為氫溴酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、苯甲酸、乳酸、檸檬酸、L-蘋果酸、馬來酸、富馬酸或L-酒石酸。

本發明要解決的第二個技術問題是提供一種如式(I)所示的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽的制備方法：

將如式(II)所示的化合物與酸(HX)放在溶劑中進行反應即可得到。

先量取溶劑的用量為式(II)所示的化合物摩爾量的10～150倍；HX的加入量是式(II)摩爾量的0.8～1.2倍，然后將它們加入反應器中，在0～70℃下，反應2～6小時，制得如式(I)所示的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽。

所述的HX(酸)較佳的為市售的試劑級氫溴酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、苯甲酸、乳酸、檸檬酸、L-蘋果酸、馬來酸、富馬酸或L-酒石酸。

所述的溶劑為市售的試劑級乙醇、甲醇或丙酮。

將本發明的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽制備抗腫瘤藥物，具有顯著的抗腫瘤活性，具體參見應用效果實施例。

本發明的鹵代吡咯取代的2-吲哚滿酮的鹽可與藥學上各種常用添加劑(如稀釋劑和賦形劑等)制成藥物組合物。根據治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。

為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸等；以及潤滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的話，還可以用通常的涂漬材料使片劑作為糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。

為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的并廣泛使用的賦性劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石等；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃著膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。

為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。