[發明專利]取代4-喹啉酮類化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200910196588.1
• 申請日: 2009-09-27
• 公開（公告）號: CN101691355A
• 公開（公告）日: 2010-04-07
• 發明（設計）人: 許斌;趙添堃
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;C07D401/04
• 代理公司: 上海上大專利事務所(普通合伙) 31205
• 代理人: 陸聰明

技術領域

本發明涉及一種4-喹啉酮類化合物及其制備方法。

背景技術

含氮雜環在藥物研究領域中是一種非常常見的藥效基團，是當今小分子藥物研發的重要目標之一。在2007年全球銷量前25位的品牌藥物中，都具有含氮雜環骨架。含氮雜環化合物所具有的抗菌、抗腫瘤等生理活性，以及其在基礎理論和應用研究方面的重要意義，使得合成這類化合物和研究其化學和生物特性，成為有機化學及相關領域的一個熱門課題。而喹啉酮類化合物就是含氮雜環中的一類，它們被廣泛地應用于醫藥領域。這類化合物由于其抗菌廣、抗菌作用強、耐受性好等特點，而作為合成抗菌藥中的重要類別在臨床上得到廣泛應用。例如，用于治療多重耐藥鏈球菌引起的肺炎的Levaquin以及用于治療細菌性結膜炎的Vigamox等藥物中都含有喹啉酮的結構。4-喹啉酮類化合物由于其潛在的抗細胞有絲分裂活性、抗利什曼病活性、抗真菌活性以及抗腫瘤活性等等，目前已經成為有機化學和藥物化學的研究熱點。

由于4-喹啉酮類化合物結構上的特殊性，這類化合物可以作為重要的合成中間體用于有機合成反應。例如，其4位的羰基可被還原為羥基，從而可以轉變為其它有機官能團，用于合成取代的喹啉類化合物。通過簡單的溴化反應，4-喹啉酮類化合物3位的氫原子可以很順利地轉變為溴原子或者碘原子。由這些3位鹵代的衍生物出發，可以經文獻反應，很容易地轉化為一系列3位烷基或芳基取代的4-喹啉酮類衍生物。另外，4-喹啉酮類骨架的雙鍵經還原后可生成2，3-二氫-4-喹啉酮，用于合成4-氯喹啉和4-氨基喹啉等抗瘧藥物。喹啉類化合物多存在于蕓香科植物當中，具有明顯的生物活性，是很多天然產物和臨床藥物分子的活性骨架。例如，從金雞鈉樹皮中提取出來的的抗瘧疾藥物奎寧就是一個典型的例子；而人工合成的喹啉類藥物4-氯喹啉，則一直廣泛用于預防和治療瘧疾。

由此可見，發展一種能高效合成喹啉酮類化合物，特別是制備4-喹啉酮類化合物的新方法，具有重要的意義。它不僅可以為喹啉類藥物提供重要的合成中間體，同時合成的4-喹啉酮類化合物本身也可供生理活性篩選。

目前，文獻中報道過的合成4-喹啉酮的方法主要有以下幾種：

(一)通過微波反應制備。這種方法原料來源廣泛，但該反應要依靠微波的輔助，不利于工業生產。

(二)在強堿條件下，通過鋰化反應制備。這種方法通常要使用丁基鋰等強堿，對底物中的敏感官能團適應性較差。同時，反應條件比較苛刻，不適用于工業生產。

(三)通過過渡金屬催化的碳氮鍵形成制備4-喹啉酮類化合物。這類反應操作簡單，但是現有方法仍局限在少數底物，并且對于芳香胺的反應不好。

綜上所述，制備4-喹啉酮類化合物的方法有很多，但是這些反應的原料不易得到，需要經過比較復雜的合成步驟；在某些反應中的反應原料局限性較大，反應產率較低，反應試劑昂貴以及反應條件較為苛刻等等。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種取代4-喹啉酮類化合物。

本發明的目的之二在于提供該化合物的制備方法。

為達到上述目的，本發明方法采用的反應機理為：

其中；

R₂＝H，4-OMe，4-Et，4-F；

R₃＝H，p-Me，p-Cl，p-NO₂，m-Me，o-OMe.

根據上述反應機理，本發明采用了如下的技術方案：

1.一種取代4-喹啉酮類化合物，其特征在于該化合物的結構式為：

其中：

R₂＝H，4-OMe，4-Et，4-F；

R₃＝H，p-Me，p-Cl，p-NO₂，m-Me，o-OMe.

一種制備上述取代4-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于該方法具有如下步驟：將芳基炔酮、取代芳胺和碳酸鉀按1∶(1.0～2.0)∶(2.0～5.0)的摩爾比溶于二氧六環中，并加入催化劑用量的三(二亞芐基丙酮)二鈀和三苯基膦，攪拌反應至反應原料消失；用硅藻土過濾，除去溶劑后得粗產物；該粗產物經純化，即得到相應的取代4-喹啉酮類化合物；所述的芳基炔酮的結構式為：

其中：R₂＝H，4-OMe，4-Et，4-F；

所述的取代芳胺的結構式為：R₁-NH₂

其中：