[發明專利]含非離子表面活性劑的拉坦前列素滴眼液及制備方法

有效

• 申請號: 200910196481.7
• 申請日: 2009-09-27
• 公開（公告）號: CN102028697A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 烏旭瓊
• 申請（專利權）人: 上海信誼藥廠有限公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K47/34;A61K9/08;A61P27/06;A61P27/02;A61J3/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳哲鋒

技術領域

本發明涉及一種拉坦前列素滴眼液及其制備方法，具體涉及一種含非離子表面活性劑的拉坦前列素滴眼液及其制備方法。

背景技術

拉坦前列素滴眼液是一治療青光眼和高眼壓癥的藥品，能夠通過促進防水流出而降低眼壓。拉坦前列素滴眼液于1996年在美國上市，商品名Xalatan滴眼液，其公開的處方為拉坦前列素0.005％，苯扎氯銨(防腐劑)0.02％，輔料為氯化鈉，磷酸二氫鈉的一水合物和無水磷酸氫二鈉。所述市售的拉坦前列素滴眼液的pH為6.7，滲透壓為267mOsM。

眾所周知，滴眼液的配制過程一般為配液-過濾-灌裝，其中過濾是0.22微米的無菌過濾，且是必須步驟。拉坦前列素是難溶性藥物，原有處方中的苯扎氯銨除作為防腐劑外，由于其本身也是一種表面活性劑，所以可以起到部分增溶的作用，但是該增溶作用對拉坦前列素是遠遠不夠的，因為拉坦前列素在水中幾乎不溶。因此在這種市售拉坦前列素滴眼液的制備過程中十分容易被濾膜吸附，過濾之后含量下降近40％。解決上述問題的現有技術為根據過濾后的含量增加初始的投料量，如140％投料，過濾后得到100％含量的藥液。

但是隨之出現的問題是浪費原料。拉坦前列素原料由于合成不易，十分昂貴，每克原料售價約6000美金，增加投料量會大大增加生產成本。

此外，拉坦前列素穩定性不好，需2-8℃保存，且在40℃下不得超過8天。

因此，本領域中急需一種穩定性提高的拉坦前列素滴眼液，以及能夠低成本生產拉坦前列素滴眼液的方法。

發明內容

本發明的發明人經過大量研究發現，在拉坦前列素滴眼液中加入非離子表面活性劑可以大大提高其穩定性，同時使用聚醚砜(PES)濾膜過濾拉坦前列素也能解決原料浪費問題。在上述基礎上，完成了本發明。

本發明一方面提供了一種拉坦前列素組合物，所述組合物包括治療有效量的拉坦前列素、非離子表面活性劑和藥學上可接受的載體。

在本發明的一個優選實例中，所述拉坦前列素的用量為0.001-0.1重量％，較好為0.001-0.05重量％，更好為0.002-0.01重量％，最好為0.005重量％，以所述組合物的總重量計。

在本發明的一個優選實例中，所述非離子表面活性劑包括聚氧乙烯型非離子表面活性劑和多元醇型非離子表面活性劑，較好為聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、聚山梨酯80、聚乙二醇-硬脂酸酯及其組合。

在本發明的一個優選實例中，所述非離子表面活性劑的用量為0.001-10重量％，較好為0.005-8重量％，更好為0.01-5重量％，以所述組合物的總重量計。

在本發明的一個優選實例中，所述藥學上可接受的載體包括一種多種選自等滲調節劑、pH調節劑、防腐劑和溶劑的組分。

在本發明的一個優選實例中，所述組合物的劑型是眼用凝膠或滴眼液，較好的，所述組合物的劑型是滴眼液。

本發明還提供了一種制備本發明所述拉坦前列素組合物的方法，所述方法包括以下步驟：

(1)將治療有效量的拉坦前列素、非離子表面活性劑和藥學上可接受的載體混合，形成溶液；

(2)用聚醚砜過濾器過濾步驟(1)中形成的溶液，形成拉坦前列素組合物。

本發明提供一種含非離子表面活性劑的拉坦滴眼液及其制備工藝，不增加投料量，不添加特殊設備，可解決(1)拉坦滴眼液制備過程中容易被濾膜吸附的問題；(2)可提高拉坦在高溫下的穩定性，減少有關物質的形成，減少了運輸的冷藏要求。

具體實施方式

本發明涉及的藥物組合物包含安全有效量的本發明涉及的化合物和藥物上可接受的載體。“安全有效量”系指在普遍認同的醫學判定范疇內，化合物的用量足以改善待治病情，且治療時并未出現嚴重的副作用。某化合物的安全有效量應根據具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴重程度、療程長短、藥用載體及給藥途徑等因素而確定。此時組合物中包含按重量計約0.1％至約99.9％的化合物。

在本發明中，如果沒有特別的說明，百分數(％)或者份都指相對于組合物的重量百分數或者重量份。

在本發明中，如果沒有特別的說明，所涉及的各組分或其優選組分可以相互組合形成新的技術方案。

在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優選實施方式可以相互組合形成新的技術方案。

在本發明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的含量之和為100％。

在本發明中，如果沒有相反的說明，組合物中各組分的份數之和可以為100重量份。