[發明專利]微波條件下制備S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯的方法

無效

• 申請號: 200910196460.5
• 申請日: 2009-09-25
• 公開（公告）號: CN101898986A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 欽維民;徐秋霞;王瑋
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07C323/60
• 分類號: C07C323/60;C07C319/20
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬谷胱甘肽藥物中間體合成領域，特別是涉及一種微波條件下制備S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯的方法。?

背景技術

谷胱甘肽是哺乳動物細胞內最主要的非蛋白巰基和含量最豐富的低分子量多肽，是保護酶和其他蛋白質的硫氫基的一種抗氧化劑，參與細胞內的許多功能活動。還原性谷胱甘肽能抑制腫瘤的生長，誘導分化。Boehringer?Mannhein公司正把谷胱甘肽開發成癌癥治療的新藥，其制備研究是目前的一個熱點。谷胱甘肽的生產方法主要有生物發酵法、酶轉移法和化學合成法。微生物發酵法菌株含量較低，提取困難，產率不穩定。酶轉移法需要大量的ATP和載體，其成本較高。?

S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯是化學合成谷胱甘肽的重要中間體，化學法合成谷胱甘肽具有成本低、條件溫和、設備簡單、可工業化等優點。因此探索優化S-芐基半胱氨酸合成方法和合成條件，有著積極的意義。?

已有的S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯的合成中常用的氨基保護基有：?

1.芐氧羰基(-Nbz)?

首先用氯化芐保護巰基，然后用氯甲酸芐脂做保護劑保護氨基，然后與甘氨酸乙酯合成二肽，然后脫氨基保護得到S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯。脫保護的試劑一般選用Pa/C催化劑和溴化氫的醋酸溶液。但是通過實驗發現，用芐氧羰基做保護基對于本實驗來講，由于S-芐基-L-半胱氨酸含有硫原子，會使Pa/C催化劑失活，無法得到所要的目標產物。溴化氫的醋酸溶液在保存過程中由于溴化氫的揮發濃度很容易發生變化，原料特別不易保存。另外在溴化氫醋酸這種酸性溶液中，脫保護時很容易發生酸性水解而得到副產物。?

2.芴氧羰基(Fomc)?

先用氯化芐保護巰基，然后用含有Fomc的基團保護氨基，與甘氨酸乙酯合成二肽，然后脫氨基保護得到S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯。(文獻：邱芊，陳永森，朱頤申，韋萍，固相多肽合成中氨基酸保護的研究進展，化學時刊，2005.19.(6))芴氧羰基(Fomc)是在弱堿條件下解離的基團，對堿敏感，親水性不是很好，并且反應過程是可逆的。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種微波條件下制備S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯的方法，該方法簡單，反應時間短，產率高，適合于工業化生產。?

本發明的合成路線如下：?

本發明的一種微波條件下制備S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯的方法，包括：(1)S-芐基-N-芐氧羰基半胱氨酰甘氨酸乙酯的合成?

甘氨酸乙酯鹽酸鹽(購于阿拉丁試劑公司)溶解于二氯甲烷中，并向該溶液中加入20ml四氫呋喃和7ml三乙胺，攪拌形成均一溶液，然后加入S-芐基-N-芐氧羰基半胱氨酸形成均一透明的溶液，控制其溫度在-2℃-0℃，另取N，N`-二環己基碳二亞胺(DCC)溶解在二氯甲烷中，在攪拌條件下，慢慢滴加到上述混合溶液中，1-2h滴加完畢后，保持在-2℃-0℃反應5h，過濾除去N，N`-二環己基脲(DCU)，濾液分別用稀HCl、NaHCO₃洗滌，用無水NaSO₄干燥，減壓濃縮，石油醚固化；?

(2)S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯的合成?

在裝有回流冷凝管(冷凝管上面接一汽球來防止溴化氫揮發過快)三口燒瓶中加入步驟(1)所得S-芐基-N-芐氧羰基半胱氨酰甘氨酸乙酯，置于微波儀(內置磁力攪拌)中，然后加入飽和的溴化氫的醋酸溶液，反應物很快溶解并放出氣體，反應20min，減壓抽去溴化氫和冰醋酸，得橙色透明液體，加入乙醚洗滌除去殘余的溴化芐，水層加水后過濾除去不溶物，濾液冷凍干燥，即得略帶橙色的晶體。?

所述步驟(2)S-芐基-N-芐氧羰基半胱氨酰甘氨酸乙酯與飽和的溴化氫醋酸?溶液得摩爾比為1∶6。?

所述步驟(2)微波儀的溫度為20℃-30℃。?

所述步驟(2)微波儀的溫度為30℃，微波輻射時間為20min。?

上述結果表明微波技術可用于肽類化合物的α-氨基脫保護。?

有益效果?

本發明的制備方法簡單，反應時間短，產率高，適合于工業化生產。?

附圖說明

圖1S-芐基半胱氨酰甘氨酸乙酯的¹H?NMR圖。?

具體實施方式