[發(fā)明專利]左旋鹽酸倍他洛爾的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910195904.3
• 申請(qǐng)日: 2009-09-18
• 公開（公告）號(hào): CN101665441A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃慶云;黃慶國(guó);婁美仙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽省慶云醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C217/34
• 分類號(hào): C07C217/34;C07C213/04;C07D303/24
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王 巍

1.左旋鹽酸倍他洛爾的制備方法，其特征在于該方法包括下列 步驟：

(1)將對(duì)羥基苯乙醇與對(duì)甲苯磺酰氯以1∶0.3-20摩爾比溶于有 機(jī)溶劑中，于-15-60℃條件下反應(yīng)2-30小時(shí)，經(jīng)處理得到式1化合 物：1-對(duì)甲苯磺酰氧基-2-對(duì)羥基苯乙烷：

(2)在堿性化合物的存在下，將所得式1化合物和R-環(huán)氧鹵丙 烷以1∶0.3-20摩爾比溶于有機(jī)溶劑或水中或有機(jī)溶劑與水的混合物 中，于-5-150℃條件下反應(yīng)1-70小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將濾液 減壓溫度30-35℃、壓力5-20mmHg濃縮去溶劑后，加入二氯甲烷溶 解，水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓溫度20-50 ℃、壓力20-100mmHg濃縮去溶劑后得式2化合物(2S)-3-(4-對(duì)甲苯 磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷：

(3)式2化合物于有機(jī)溶劑中，與環(huán)丙甲醇鈉以摩爾比1∶0.3-20在 -15-90℃下反應(yīng)1-40小時(shí)，經(jīng)處理得到式3化合物S-2-[4-(2-環(huán)丙 甲氧基)乙基苯氧基]甲基環(huán)氧乙烷；

(4)將式3化合物溶于有機(jī)溶劑中，然后加入異丙胺，在0-80 ℃溫度下攪拌1-15個(gè)小時(shí)，經(jīng)先常壓溫度20-100℃，后減壓壓力 5-100mmHg，溫度20-100℃濃縮得油狀物，加入石油醚溶解，冷卻 結(jié)晶，過濾，低溫減壓干燥，得到左旋倍他洛爾：

(5)將左旋倍他洛爾溶于有機(jī)溶劑中，然后加入鹽酸或通入氯化 氫氣體，當(dāng)pH＝1-5時(shí)，攪拌0.5-6個(gè)小時(shí)，重結(jié)晶得到白色結(jié)晶左 旋鹽酸倍他洛爾：

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(1)所述有機(jī)溶劑為吡啶。

3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)所述有機(jī)溶劑為乙腈、 丙酮、1-4個(gè)碳原子的醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)或取代苯中的一 種或幾種的混合物；式1化合物和R-環(huán)氧鹵丙烷的摩爾比為1∶1-10， 反應(yīng)溫度為-5-50℃，反應(yīng)時(shí)間10-50小時(shí)；所述堿性化合物為甲醇 鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、CaO、MgO、Na₂CO₃、 NaHCO₃、KOH、NaOH、K₂CO₃、KHCO₃或KF；其摩爾用量為式1化合物的 0.2-10.0倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)所述式1化合物和R-環(huán) 氧鹵丙烷的摩爾比為1∶1-5，反應(yīng)溫度為-5-20℃，反應(yīng)時(shí)間20-40 小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(3)有機(jī)溶劑為乙腈、丙酮、 四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1，2- 二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、取代苯中的一種 或幾種的混合物；式2化合物和環(huán)丙甲醇鈉的摩爾比為1∶1-10，反 應(yīng)溫度為-5-60℃，反應(yīng)時(shí)間1-35小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中步驟(3)式2化合物和環(huán)丙甲醇 鈉的摩爾比為1∶1-5，反應(yīng)溫度為-5-30℃，反應(yīng)時(shí)間1-20小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(4)所述有機(jī)溶劑為乙腈、 丙酮、四氫呋喃、1-4個(gè)碳原子的醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)或取代苯中的一 種或幾種的混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(5)所述有機(jī)溶劑為甲醇、 乙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氫呋喃中的一種或幾種；重結(jié)晶所用的溶 劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、石油醚、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種或幾種的混合物。