[發(fā)明專利]抗腫瘤的MA-TNFα藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910195266.5
• 申請(qǐng)日: 2009-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN102008715A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉明耀;羅劍;李成海;楊正峰;仇文衛(wèi);湯杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/19
• 分類號(hào): A61K38/19;A61P35/00;A61K31/56
• 代理公司: 上海麥其知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的藥物組合物及其應(yīng)用，尤其是涉及一種抗腫瘤的MA-TNFα藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥的發(fā)病率仍在逐年增加，癌癥目前已居死亡原因的首位。雖然，近年來集中廣泛的研究和調(diào)查，對(duì)腫瘤產(chǎn)生的機(jī)理已經(jīng)有了比較深入的了解。在理論上闡明了可以通過各種手段控制腫瘤發(fā)展的各個(gè)過程。實(shí)踐中也研究發(fā)現(xiàn)并積累了許多不同的作用于癌癥不同階段的通過不同機(jī)理的抗腫瘤藥物。尤其是近三十年來，已經(jīng)有很多抗腫瘤的藥物相繼進(jìn)入臨床。但是由于腫瘤是一種多因素導(dǎo)致的復(fù)雜病癥。實(shí)踐證明，現(xiàn)有的單一的抗腫瘤藥物其治療效果都極為有限。這是因?yàn)椋骋粋€(gè)單一藥物長(zhǎng)期使用，容易產(chǎn)生耐藥性，降低了藥物效果，其次，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素作用后的結(jié)果，單一化合物作用往往效果只限于一個(gè)方面，再次，單一的藥物雖然具有較好的抗腫瘤效果，但往往同時(shí)具有較強(qiáng)的毒副作用，因此比較可取的方法是選擇療效可靠，安全性更高的化合物。近年來，幾個(gè)藥物共同聯(lián)合用藥治療腫瘤的方法取得不錯(cuò)的治療效果，并且受到人們的關(guān)注，成為抗腫瘤藥物開發(fā)的一種新的策略。這種組合用藥策略的目的在于盡可能的發(fā)揮每種藥物的抗癌效果，同時(shí)盡量減少各自的毒副作用。而且這種組合策略可以盡量的減少藥物抵抗的問題。

自從腫瘤壞死因子α(TNFα)被發(fā)現(xiàn)開始，其具有的抗腫瘤潛能就成為大家關(guān)注的重點(diǎn)。經(jīng)過數(shù)十年的研究，腫瘤壞死因子已經(jīng)成為第一個(gè)在臨床上運(yùn)用的抗腫瘤的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子在許多癌癥中均表現(xiàn)出抗癌效果。但是，隨著研究運(yùn)用的深入，腫瘤壞死因子的毒副作用也暴露出來，其主要的毒副作用表現(xiàn)在：全身性的毒副作用以及許多腫瘤對(duì)TNFα產(chǎn)生藥物抵抗。.因此，腫瘤壞死因子的臨床運(yùn)用被局限在很少的實(shí)體腫瘤方面。為了克服其毒副作用，現(xiàn)在臨床上主要采用腫瘤壞死因子隔離灌注的方法來來治療某些晚期的癌癥患者，尤其是在四肢末端肌肉瘤方面運(yùn)用較多。經(jīng)過過去幾十年的研究，現(xiàn)在已經(jīng)知道，腫瘤壞死因子在與其細(xì)胞表面受體結(jié)合后主要行駛兩個(gè)方面的功能。一方面激活細(xì)胞凋亡信號(hào)，通過死亡受體途徑引起細(xì)胞凋亡，另一方面，能夠激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)抑制細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子和相關(guān)化療藥物產(chǎn)生耐受和藥物抵抗。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子的毒副作用產(chǎn)生的原因是多方面的，其中最為主要的原因是，腫瘤壞死因子在體內(nèi)啟動(dòng)活化了核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)。由于NF-κB的活化導(dǎo)致大量抗凋亡的基因表達(dá)，大大減弱了腫瘤壞死因子抗腫瘤的效果，同時(shí)也導(dǎo)致了炎癥，引起了腫瘤復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移等副作用。因此尋找能夠增強(qiáng)腫瘤壞死因子抗腫瘤的作用，同時(shí)又能夠減輕或者抑制其毒副作用的化合物成為增強(qiáng)腫瘤壞死因子抗腫瘤藥效的有效策略。

本發(fā)明的抗腫瘤的MA-TNFα藥物組合物，正是克服現(xiàn)有背景技術(shù)的缺陷，解決這一技術(shù)問題，實(shí)現(xiàn)了既增強(qiáng)腫瘤壞死因子抗腫瘤作用，又同時(shí)減輕或者抑制其毒副作用的最佳治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種抗腫瘤的MA-TNFα藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的式(I)山楂酸(MA，maslinic?acid)或其生理上可以接受的鹽或其衍生物，和有效量的腫瘤壞死因子α(TNFα)聯(lián)合使用，治療腫瘤。

式(I)

本發(fā)明的抗腫瘤的MA-TNFα藥物組合物，其特點(diǎn)在于，除了自身具有抗腫瘤效果外，還能夠抑制或者減輕腫瘤壞死因子的毒副作用，增強(qiáng)其抗腫瘤效果。更確切地說，本發(fā)明的技術(shù)方案在于提供治療腫瘤的新的藥物組合物，其中的山楂酸或其生理上可以接受的鹽或其衍生物與腫瘤壞死因子α聯(lián)合使用，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。

另外，本發(fā)明的研究表明，在一些內(nèi)源性腫瘤壞死因子高表達(dá)的腫瘤，如胰腺癌，單獨(dú)使用山楂酸，其抗腫瘤效果也很優(yōu)越。由于很多癌癥組織本身就有很高的內(nèi)源性腫瘤壞死因子分泌，山楂酸或其生理上可接受的鹽或其衍生物不需要外源的腫瘤壞死因子同樣可以達(dá)到相同的治療效果。因此，對(duì)于本發(fā)明MA-TNFα藥物組合物的使用，腫瘤壞死因子可以是外源的也可以是機(jī)體內(nèi)源分泌的。更確切地講，本發(fā)明MA-TNFα藥物組合物可由其組分山楂酸和(或)及其生理上可以接受的鹽及其衍生物與腫瘤壞死因子(內(nèi)源的或者外源的)聯(lián)合作用，治療腫瘤。

本發(fā)明的研究表明，山楂酸及其鹽和衍生物具有聯(lián)合腫瘤壞死因子的特性，具有優(yōu)異地抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移侵入，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。并且，本發(fā)明的各種研究表明，山楂酸及其鹽和衍生物能夠有效促進(jìn)腫瘤壞死因子的抗腫瘤作用，在增強(qiáng)腫瘤壞死因子的抗腫瘤效果的同時(shí)，抑制或者減弱腫瘤壞死因子的毒副作用，從而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。