[發(fā)明專利]一種釕配合物及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910193499.1
• 申請(qǐng)日: 2009-10-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101701024A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉杰;吳碩;鄭文杰;劉亞楠;陳填烽;楊芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;C07D213/22;C07D471/14;C07D471/04;C07D233/56;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的釕配合物及其制備方法和 應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥已經(jīng)成為威脅人類生命健康的頭號(hào)殺手，世界各國(guó)高度重視癌癥的預(yù)防與治療， 開(kāi)發(fā)高效、低毒、廣譜、高選擇性的抗癌藥物成為長(zhǎng)期的戰(zhàn)略目標(biāo)。70年代初，發(fā)現(xiàn)順鉑 具有抗腫瘤活性，1979年，美國(guó)醫(yī)藥食品管理局(FDA)批準(zhǔn)了順鉑作為治療癌癥的藥物 應(yīng)用于臨床。順鉑是金屬配合物作為抗癌藥物第一個(gè)應(yīng)用于臨床的無(wú)機(jī)藥物，此后其他鉑 配合物作為抗腫瘤藥物相繼上市或應(yīng)用于臨床。但是鉑配合物存在的缺點(diǎn)是：毒副作用較 大，包括腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性及胃腸道毒性，易造成病人的腎毒、惡心、厭食和神 經(jīng)障礙等問(wèn)題；水溶性小；使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生獲得性耐藥性；須注射給藥。因此，研究開(kāi)發(fā) 其他金屬配合物作為抗腫瘤藥物是一個(gè)重要課題。

在具有抗腫瘤活性的金屬配合物中，釕配合物是非鉑類藥物研究中的佼佼者，國(guó)際上 普遍認(rèn)為：釕和釕的配合物屬于低毒性，容易吸收并在體內(nèi)很快排泄，將成為最有前途的 抗癌藥物之一。釕配合物與順鉑相似，與臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物具有不同的抗腫瘤機(jī)制， 并且它與順鉑的抗腫瘤機(jī)制也不盡相同。與順鉑產(chǎn)生交叉耐藥的比例較小。這些都意味著 釕配合物作為抗腫瘤藥物具有良好的應(yīng)用前景。

70年代，合成和表征了第一個(gè)被用于抗腫瘤活性研究的釕配合物cis-[Ru(DMSO)₄Cl₂]， 80年代后期，Keppler等設(shè)計(jì)并合成了通式為HL[RuL₂Cl₄]和(HL)₂[RuLCl₅](L為含N雜環(huán)小 分子)且有較好水溶性的釕配合物，體內(nèi)抗腫瘤活性試驗(yàn)取得了令人驚喜的結(jié)果。1991年 在改造順式前體的合成過(guò)程中合成了反式前體，隨后在此基礎(chǔ)上合成了大量的該類型化合 物，其中的明星分子當(dāng)屬NAMI-A。

1998年，歐洲聯(lián)合8個(gè)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)研究釕配合物的抗癌藥物；進(jìn)一步開(kāi)發(fā)釕配 合物抗腫瘤作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。2001年，首個(gè)作為抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床的釕配合物為 NAMI-A，基本通式為[ImH][trans-RuCl₄(dmso-S)(Im)Im＝imidazole)]，結(jié)構(gòu)如下式，

NAMI-A

NAMI-A對(duì)肺部的轉(zhuǎn)移瘤效果明顯，2001年，已經(jīng)作為有效的抗腫瘤藥物在荷蘭的阿 姆斯特丹進(jìn)入了I期臨床，2003年順利進(jìn)入了II期臨床。

第二個(gè)進(jìn)入臨床的釕配合物是KP1019，基本通式為[HL][trans-Ru(III)L₂Cl₄])]，結(jié)構(gòu)如 下。KP1019主要是對(duì)結(jié)腸癌起作用。在2003～2006年順利完成了I期臨床。另外兩個(gè)具有 類似結(jié)構(gòu)的釕配合物ICR([ImH][trans-RuCl₄(Im)₂]，其中Im＝imidazole)和IndCR[IndH] [trans-RuCl₄(Ind)₂]，其中Ind＝Indazole也于2003年進(jìn)入I期臨床。以后相繼發(fā)現(xiàn)一些具 有良好抗腫瘤活性的配合物。如Ru(III)的二聚物，Na₂[{trans-RuCl₄(dmso-S)}₂(-L)]，(L＝ heterocyclic?bridging?N-ligand)等也進(jìn)入I期臨床。所述藥物的結(jié)構(gòu)如下。

ICR???????????????????KP1019??????????????????KP1339

Na₂[{trans-RuCl₄(dmso-S)}₂(-L)]

其中的KP1019于2003-2006年完成了一期臨床實(shí)驗(yàn)，并證明它能通過(guò)線粒體途徑誘 導(dǎo)細(xì)胞凋亡，能抑制一些順鉑不起作用的腫瘤的生長(zhǎng)，而且在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，均無(wú)耐 藥性，接受該藥物治療的病人，也沒(méi)有很嚴(yán)重的副作用。