[發明專利]一種(2R,4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物的制備方法及其中間體

無效

• 申請號: 200910191543.5
• 申請日: 2009-11-20
• 公開（公告）號: CN101712645A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 周躍輝;林國躍;顏偉偉;朱玉
• 申請（專利權）人: 重慶威爾德·浩瑞醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;C07B53/00
• 代理公司: 北京瑞盟知識產權代理有限公司 11300
• 代理人: 趙秉森

1.一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制備方法，?

其特征在于包括以下步驟：?

1)格氏反應，首先將1-溴-丙烯溶于無水四氫呋喃得到溶液，取少許溶液和鎂屑置于反應容器中，加入少量碘或二溴乙烷，微加熱溶液至反應引發，停止加熱，然后繼續往反應容器中滴加1-溴-丙烯的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，攪拌至鎂屑完全溶解，得到四氫呋喃溶液；將草酸二乙酯溶于無水四氫呋喃得到溶液，將草酸二乙酯溶液降溫，攪拌并緩慢滴加前面制備的格式反應溶液，滴加完畢后反應1-3小時，再加入飽和微酸性鹽溶液，然后經過萃取、干燥，最后濃縮萃取液得到2-羰基-3-烯戊酸乙酯；?

2)加成反應，取干燥容器，將氰基乙酸甲酯溶于無水四氫呋喃得到溶液，然后加入氫化鈉并攪拌0.5-1小時，再用將2-羰基-3-烯戊酸乙酯溶于無水四氫呋喃得到的溶液緩慢滴加，滴加完畢，攪拌反應1-3小時；濃縮得反應粗品，用有機溶液萃取生成物，經過食鹽水洗滌后，再進行干燥、濃縮，最后得到2-羰基-4-甲基-5氰基戊酸乙酯；?

3)環合反應，將2-羰基-4-甲基-5氰基戊酸乙酯溶于有機溶劑，然后添加雷尼鎳混合，加熱并通氫氣反應，充分反應至不再吸收氫氣為止，過濾并收集濾液，用有機溶劑洗滌所得濾餅并收集濾液，合并兩次所得濾液并濃縮，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；?

4)芐酯保護反應，將4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯溶于有機溶劑得到溶液，攪拌并加入氯甲酸芐酯，然后用有機堿緩慢滴加，滴加完畢后繼續反應3小時，過濾并收集濾液，再用少量有機溶劑洗滌濾餅并收集濾液，合并兩次所得濾液，濃縮得到N-芐氧羰酰基-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；?

5)脫芐酯保護反應，將N-芐氧羰酰基-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯溶于有機溶劑并加入少量鈀碳，加熱混合物并通氫氣反應，完全反應至不吸收氫氣為止，過濾并收集濾液，再用有機溶劑洗滌濾餅并收集濾液，合并兩次所得濾液，濃縮得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；?

6)拆分過程，將反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯溶于有機溶劑，攪拌并加熱，然后加入L-酒石酸，保溫溶清后持續攪拌5-15min，然后降溫析晶，過?濾并收集濾餅，用少許有機溶劑洗滌濾餅，然后將濾餅放入水中，加入堿性物質調將pH值調至11，保持pH值為11并攪拌0.5-1h，再用無機酸調至中性，用有機溶劑提取2次，提取液經干燥、過濾最后濃縮得到(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸。?

2.根據權利要求1所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于：所述的步驟1格氏反應中，溶質與無水四氫呋喃的質量比為1∶2-20，溶劑還可為甲基四氫呋喃或乙醚；反應物1-溴-丙烯∶鎂∶草酸二乙酯的摩爾比為1∶1-2∶1-2。?

3.根據權利要求1所述的一種(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制備方法，其特征在于：所述的步驟2加成反應中，溶質與無水四氫呋喃的質量比為1∶2-20，溶劑還可為甲基四氫呋喃或乙醚；反應物2-羰基-3-烯戊酸乙酯∶氰基乙酸甲酯∶氫化鈉的摩爾比為1∶1-2∶1-2。?