[發明專利]含有效成分拉坦前列素的眼用凝膠劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910187568.8
• 申請日: 2009-09-23
• 公開（公告）號: CN102018656A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 劉繼東;楊宇春;唐海;詹曉亮
• 申請（專利權）人: 沈陽興齊制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/5575;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P27/02;A61P27/06
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明藥物制劑中的眼藥，具體涉及含有一種含治療青光眼藥物拉坦前列素作為有效成分的穩定的眼用凝膠制劑及其制備方法。

背景技術

拉坦前列素是一種化學名為(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基-1-戊基]環戊基-5-庚酸異丙酯的化合物，活性成分拉坦前列素是前列腺素F_2α的類似物，能夠選擇性的激動FP受體，通過增加房水流出而降低眼壓，治療青光眼和高眼壓癥。

目前，國內外有多個公司的拉坦前列素滴眼液產品上市，目前市售產品如輝瑞公司的適利達(Xalatan滴眼液)，該產品的輔料為苯扎氯銨、氯化鈉、磷酸鹽緩沖溶液等。適利達滴眼液的說明書中的用法為每次一滴，每天一次，滴于患眼。說明書中儲藏方法是2-8℃冷藏，避光保存。

并有相關專利報道含有拉坦前列素的滴眼液，如申請號為03823948.5的專利，報道了含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼劑，通過使用防腐劑苯扎氯銨，制備成澄明的滴眼液；申請號為03822696.0的專利，報道了以拉坦前列素為有效成分的穩定的滴眼液，通過調節pH值的變化或填加ε-氨基己酸的方法，將拉坦前列素穩定至可在室溫下保存，該報道與上市產品適利達作比較，改善了儲存條件。兩篇專利均為拉坦前列素滴眼液的相關報道，并無拉坦前列素眼用凝膠的報道。此外，上市產品適利達說明書中描述，使用會造成不良反應，如眼睛刺激(包括有異物感)，有輕至中度結膜充血等，未見降低刺激性方面的專利文獻報道。

人的正常淚液量為7μl(微升)，若不眨眼，可容納30μl，而一滴眼藥的容積為50～75μl，因此每次滴入的藥液約有75％被損失，如若眨眼則使90％滴眼劑丟失，溢出的藥液大部分沿面頰流下，或進入鼻或口腔，引起不良反應。在人眼中，拉坦前列素降低眼壓約從給藥后3-4h開始，8-12h達到最大作用。因此，滴眼液在滴眼過程中損失較大，可能引起不良反應，嚴重影響藥物的生物利用度。

為了改善拉坦前列素滴眼劑在使用過程中的主藥成分的大量流失，降低主藥進入口、鼻引起的不良反應，尤其是改善其刺激性、減少結膜充血。因此，提供一種含有拉坦前列素的眼用凝膠劑是臨床和青光眼患者的亟需產品。

如上所述，由于拉坦前列素滴眼液產品生物利用度不高，而且刺激性問題使得患者使用依從性不強，因而希望開發出生物利用度高，并降低刺激性的拉坦前列素眼用凝膠產品。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種拉坦前列素眼用凝膠劑，其穩定性良好，生物利用度高，并能夠降低眼刺激、減少結膜充血、減輕抑菌劑引起的角膜損傷的眼科制劑。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

含有效成分拉坦前列素的眼用凝膠劑，凝膠劑以拉坦前列素為活性成分，其中，活性成分拉坦前列素的有效量是指拉坦前列素產生需要的治療效果的含量，本發明所屬技術領域的技術人員可以確定其具體含量；以眼用凝膠的總重量計，拉坦前列素的重量含量通常可為0.001％-0.1％(w/w)，優選0.001-0.01％。

凝膠劑除活性成分拉坦前列素外，所述凝膠劑中還含有凝膠基質，滲透壓調節劑，pH調節劑，表面活性劑、抑菌劑。

所述凝膠劑中還含有凝膠基質，以眼用凝膠的總重量計，凝膠基質的含量為0.01-10％(w/w)；所述凝膠基質為水溶性凝膠基質，可以為：玻璃酸鈉、卡波姆、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇、水溶性殼聚糖衍生物其中的一種或兩種混合物；優選玻璃酸鈉、卡波姆、羥丙甲纖維素、水溶性殼聚糖衍生物其中的一種或兩種。

所述滲透壓調節劑為丙二醇、甘油、氯化鈉和甘露醇中的一種或多種的混合物；其中所述的滲透壓調節劑可以為0.01-10.0％(w/w)。

所述表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫中的至少一種對主藥進行增溶。處方中未加入增溶劑時，凝膠外觀呈半膠體狀態，透明度、流動性、凝膠連續性等均變差。通過加入增溶劑，產品性能可得到明顯改善。增溶劑的用量為0.001-10％(w/w)。

所述抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、西曲溴銨、三氯叔丁醇和尼泊金酯類中的一種或多種的混合物；抑菌劑的含量可以為0.001-0.5％(w/w)。

所述凝膠劑中還含有pH調節劑，采用pH調節劑將眼用凝膠劑pH調節至7.0-9.0之間，優選7.0-8.0之間；所述pH調節劑為鹽酸、硼酸及其鹽、氫氧化鈉、磷酸及其鹽、醋酸及其鹽中的一種或多種。通過pH值的調節，也降低了產品的刺激性。

所述包含拉坦前列素的眼用凝膠劑的制備方法，它包括如下步驟：