[發明專利]尼麥角林舌下片及其制備方法

無效

• 申請號: 200910186793.X
• 申請日: 2009-12-24
• 公開（公告）號: CN101711749A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 劉孝樂;朱丹
• 申請（專利權）人: 南昌弘益科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/48;A61P25/28;A61J3/10
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，更具體地說，涉及一種尼麥角林舌下片及其制備方法。

背景技術

血管性癡呆癥(VD)近年來呈現出迅速上升之勢，隨著城市化和老齡化趨勢加重，中國老年人口已經超過1.2億人，老年疾病的發病率也逐年提高。而隨著居民收入的提高，使得老年人對生活質量的要求也隨之提高。在此趨勢下，對諸如血管性癡呆等疾病的治療藥物的需求也大幅提高。VD癥是一種機能下降，需要長期服藥治療的疾病，隨著社會發展和人們對于這類疾病重視程度的提高，對治療藥物的需求不斷增長。在對醫生的調查結果中顯示，8.16％的醫生認為這類市場藥物供給嚴重不足，63.2％的醫生認為市場供給不足。

尼麥角林是意大利愛寶藥廠首先開發的半合成麥角堿衍生物，屬于神經系統藥物，具有α受體阻滯作用和血管擴張作用；可加強腦細胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的利用；可促進神經遞質多巴胺的轉換而增強神經傳導；加強腦部蛋白質生物合成，改善腦功能，從而對血管性癡呆具有良好的治療作用，是直接對腦部起作用的藥物。

尼麥角林為淡黃色結晶性粉末，穩定性差，在乙酸或丙酮中易溶，在水中不溶，在氯仿或苯中溶解，在乙醚中微溶。目前，尼麥角林已上市的品種有片劑、緩釋顆粒劑、膠囊劑、粉針劑和注射液。有報道其口腔崩解片已完成臨床前研究。尼麥角林口服制劑生物利用度低，黏膜給藥可以大大提高其生物利用度，同時也減少使用劑量，從而減少不良反應。與注射劑相比，黏膜給藥方法簡便，病人可自行完成用藥，在病人不能自主用藥時，可由家人給其用藥，起效快，使用方便，順應性好。但截至目前，尚未見有關尼麥角林黏膜給藥的報道。

口腔黏膜給藥是較為常見的方式，它有如下優點：與傳統的口服給藥方式相似，但起效更快，給藥方便，能隨時停止；口腔黏膜面積約200cm²，有豐富的血管，藥物可以通過毛細血管直接進入體循環，較皮膚更易為藥物穿透；低酶活性，避免胃腸道酶和酸的降解作用及肝臟首過效應；與鼻黏膜相比，口腔黏膜不易損傷，修復功能強。

口腔黏膜給藥系統可分為(陸彬，藥物新劑型與技術，北京，：人民衛生出版社，1998：435～451)：(1)舌下黏膜給藥制劑；(2)頰黏膜給藥制劑；(3)口腔局部使用制劑。其中舌下給藥制劑研究最多。因為舌下黏膜血管豐富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、積存的唾液多，藥物在這里溶解吸收，療效發揮迅速，尤其適用于救治某些急病病人。據測定，藥物從胃腸毛細血管吸收到發揮藥效，約需10～20min，而舌下含藥從口腔黏膜毛細血管吸收到發揮作用僅需30～60s，比口服快10～20倍。

人口腔頰黏膜厚度為500～600μm、面積為50.2cm²、未角質化，舌下黏膜厚度為100～200μm、面積為26.5cm²、未角質化，硬腭黏膜厚度為250μm、面積為20.1cm²、角質化，齒齦黏膜厚度為200μm、角質化，可見，口腔黏膜各部位的厚度、面積以及角質化情況有明顯的差別。與口腔中其他部位的黏膜相比，舌下黏膜上皮未角化，利于吸收。舌下黏膜上皮層厚度低于頰黏膜，通透性較后者高，合適的藥物在該部位可被快速吸收。Schaff?E?A等在對頰黏膜和舌下給予米索前列醇的比較中發現，舌下給藥的血漿濃度高于頰黏膜給藥。

舌下給藥的吸收途徑是經舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進入頸內靜脈，經上腔靜脈至右心房(柏樹令，系統解剖學[M]，北京，人民衛生出版社，2004：257)。直腸給藥的吸收途徑是一部分經直腸上靜脈叢匯入直腸上靜脈→腸系膜下靜脈→門靜脈→下腔靜脈入右心房；一部分經直腸下靜脈叢匯入直腸下靜脈和肛管靜脈，再分別匯入髂內靜脈和陰部內靜脈匯入下腔靜脈入右心房。肌肉注射給藥的吸收途徑是經臀上、下靜脈→髂內靜脈→左、右髂總靜脈→下腔靜脈→右心房(張建春等，口腔速釋給藥系統研究進展[J]，解放軍藥學學報，2000，16(4)：206～207)。可見舌下給藥時藥物吸收迅速，在很大程度上避免首過消除。一般來說，藥物吸收按快慢排序依次為吸入、舌下、直腸、肌肉注射。