[發(fā)明專利]抗VEGF抗體及VEGF受體拮抗劑在制備疼痛疫苗或藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910186687.1
• 申請日: 2009-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN101804205A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁尚棟;李桂林;林加日;劉雙梅;徐昌水;高云;李欣;張君
• 申請（專利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K39/395;A61P25/04;A61P25/00
• 代理公司: 江西省專利事務(wù)所 36100
• 代理人: 張文

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛藥物用途發(fā)明領(lǐng)域，尤其是涉及可用于防治疼痛的抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular?endothelial?growth?factor，VEGF)抗體及血管內(nèi)皮生長因子受體拮抗劑在制備急/慢性痛(神經(jīng)病理痛)疫苗或藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛是大多數(shù)疾病具有的共同癥狀，是人類共有而個(gè)體差異很大的一種不愉快的感覺。由于疼痛給人們造成極大痛苦，據(jù)2001年第二期《國際疼痛學(xué)會(huì)通迅》報(bào)道：美國106次國會(huì)通過一項(xiàng)決議，宣布從2001年元月一日起的十年為“疼痛控制和研究的十年”(Decade?of?Pain?Control?and?Research)。由此說明各國對疼痛研究的重視。根據(jù)疼痛時(shí)程可將疼痛分為急性痛(生理性痛)和慢性痛(病理性痛)。其中：慢性痛包括炎癥痛、神經(jīng)病理痛、癌癥痛，是臨床上常見主訴之一。由于慢性痛機(jī)理復(fù)雜，其治療成為臨床上的難題。神經(jīng)病理痛是指由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病所引起的疼痛綜合征，常常表現(xiàn)為自發(fā)性的疼痛，對機(jī)械、冷、熱等傷害性刺激產(chǎn)生痛覺過敏；對非傷害性剌激產(chǎn)生觸誘發(fā)痛、痛覺倒錯(cuò)和燒灼痛等神經(jīng)病理性痛覺過敏。由于慢性痛持續(xù)時(shí)間長，對人身心健康危害較大，其研究成為疼痛領(lǐng)域的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

嘌呤類物質(zhì)三磷酸腺苷(ATP)作為重要的信使物質(zhì)參與痛覺信息傳遞。嘌呤(Purine)受體分為嘌呤1和嘌呤2(Purine?1，Purine?2；P1，P2)受體，ATP及其類似物作用于P2受體。P2受體分為配體門控性離子通道型受體(P2X受體)和G蛋白偶聯(lián)型受體(P2Y受體)。P2X受體有七種亞型(P2X_1-7)。英國“自然”雜志報(bào)道ATP作用的P2X₃和P2X_2/3受體(P2X受體的一種亞型)特異性地在感覺傳入的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元克隆表達(dá)。疼痛、傷害性剌激使損傷細(xì)胞、應(yīng)激細(xì)胞以及感覺神經(jīng)末梢本身釋放大量ATP，ATP及其作用的P2X受體涉及痛覺及傷害性信息在初級(jí)感覺神經(jīng)元的傳遞，其中主要是同聚性P2X₃受體和異聚性P2X_2/3參與初級(jí)感覺神經(jīng)元的痛覺及傷害性信息傳遞。基因敲除P2X₃和P2X_2/3受體的小鼠減小了對福爾馬林致痛試驗(yàn)的兩相反應(yīng)。P2X₃和P2X_2/3受體介導(dǎo)神經(jīng)病理痛的痛覺傳遞。神經(jīng)病理痛剌激時(shí)，P2X₃和P2X_2/3受體蛋白和mRNA表達(dá)增加，感覺神經(jīng)元P2X₃和P2X_2/3受體介導(dǎo)ATP激活的門控通道電流明顯增強(qiáng)。應(yīng)用P2X₃和P2X_2/3受體反義寡核苷酸及RNA干擾技術(shù)可使炎性痛大鼠模型背根神經(jīng)節(jié)的P2X₃和P2X_2/3受體水平下調(diào)，進(jìn)而明顯減輕P2X₃和P2X_2/3受體激動(dòng)劑和福爾馬林所致的足底傷害性反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)病理痛的發(fā)病機(jī)理提供了新的依據(jù)。

VEGF是一種與血管生長有關(guān)的細(xì)胞因子，具有特異性促內(nèi)皮細(xì)胞分裂原的作用。研究報(bào)道VEGF涉及肥大性肺骨關(guān)節(jié)病和牙髓炎的病理過程及疼痛形成，緩解肥大性肺骨關(guān)節(jié)病疼痛的物質(zhì)具有明顯的VEGF抑制劑作用[Maroto?AAM，Quintana?E?M，Rez-Castellano?LS，Perez-Arellano?JL.Painful?hypertrophic?osteoarthropathy?successfully?treated?with?octreotide.The?pathogenetic?role?of?vascular?endothelial?growth?factor(VEGF).Rheumatology，2005；44：1326-1327.]；VEGF具有類似炎癥介質(zhì)的作用[Telles?PDS，Hanks?CT，Machado?MAAM，JE.Lipoteichoic?Acid?Up-regulates?VEGFExpression?in?Macrophagesand?Pulp?Cells.J?Dent?Res，2003；82(6)：466-470.]，提示VEGF可能涉及痛覺。VEGF與神經(jīng)病理痛關(guān)系尚無文獻(xiàn)報(bào)道，也無抗VEGF抗體或VEGF受體拮抗劑直接具有鎮(zhèn)痛作用的報(bào)道，臨床上也無抗VEGF抗體或VEGF受體拮抗劑通過鎮(zhèn)痛作用機(jī)制進(jìn)行疼痛治療的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容