[發明專利]藥用型地諾孕素的制備方法

無效

• 申請號: 200910184662.8
• 申請日: 2009-08-27
• 公開（公告）號: CN101993469A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 李航;陸峰;王萬青
• 申請（專利權）人: 杭州容立醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明涉及一種避孕藥——藥用型地諾孕素的制備方法，屬化學和化工醫藥領域。

背景技術

地諾孕素(Dienogest，STS-557)是1995年在德國上市的避孕新藥，是一種混合型孕激素，它具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物的雙重性質，并且兼具獨特的藥效學和藥動學性質。

地諾孕素的化學名為17α-氰甲基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮，結構式如下所示：

PCT專利WO2007066158A公開了制備高純度地諾孕素的方法，該專利對高純度地諾孕素的定義為：雜質的總量小于0.1％，同時4-溴-地諾孕素的量是在檢出限(0.02％)下。

根據ICH的相關規定，我們的目的是制備出直接可用于制劑的藥用型地諾孕素，該地諾孕素雜質的總量范圍為小于0.5％。

發明內容

一種藥用型地諾孕素雜質的總量范圍為小于0.5％，這樣的藥用型地諾孕素足夠可以在制劑中使用，且對人傷害微乎其微，更重要的是生產這樣的地諾孕素，其成本低，使得藥價低，故本發明的目的就是制備這樣一種藥用型地諾孕素。

為解決本發明目的，本發明采用的工藝為：

一種藥用型地諾孕素的制備方法包括：將地諾孕素粗品溶于有機溶劑后，往硅膠柱中裝入硅膠，采用梯度洗脫方法，收集到樣品，濃縮，得到固體再經重結晶得到藥用型地諾孕素。

所述的地諾孕素與硅膠的重量比為1∶(30～60)。

所述的地諾孕素的溶解溶劑為二氯甲烷。

所述的梯度洗脫方法為有機溶劑A∶有機溶劑B＝100∶1～10∶1梯度洗脫。

所述的有機溶劑A為二氯甲烷，有機溶劑B選自丙酮或乙酸乙酯。

所述的重結晶溶劑為乙腈，如有需要，可再用乙腈和乙酸乙酯進行二次重結晶。

所述的采用的梯度洗脫順序為有機溶劑A∶有機溶劑B＝100∶1，50∶1，20∶1，10∶1依次洗脫。

本發明相比現有技術有如下優點：

本發明采用的硅膠柱是普通的硅膠柱，而不是WO2007066158A中公開的制備型HPLC，普通硅膠柱的優點在于其價格便宜，操作方便，生產產量遠高于制備型HPLC。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1：藥用型地諾孕素的制備

地諾孕素粗品60克加入250mL二氯甲烷溶解后，往普通玻璃硅膠柱(直徑12cm，長度100cm)裝200-300目的硅膠3000克，過硅膠柱，二氯甲烷∶丙酮＝100∶1洗脫后再二氯甲烷∶丙酮＝50∶1洗脫一次，再二氯甲烷∶丙酮＝20∶1洗脫，最后二氯甲烷∶丙酮＝10∶1洗脫，收集濃縮樣品液，濃干，得淡黃色固體57.8克，用乙腈加熱回流溶清30分鐘，攪拌冷卻到常溫，抽濾，烘干得白色固體54克。收率90％。雜質總量為0.35％(HPLC)。

實施例2：藥用型地諾孕素的制備

地諾孕素粗品60克加入250mL二氯甲烷溶解后，往普通玻璃硅膠柱(直徑12cm，長度100cm)裝200-300目的硅膠3600克，過硅膠柱，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝100∶1洗脫后再二氯甲烷∶乙酸乙酯＝50∶1洗脫一次，再二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1洗脫，最后二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1洗脫，收集濃縮樣品液，濃干，得淡黃色固體58.8克，用乙腈加熱回流溶清30分鐘，攪拌冷卻到常溫，抽濾，烘干得白色固體54.6克。收率91％。雜質總量為0.22％(HPLC)。

實施例3：藥用型地諾孕素的制備

地諾孕素粗品60克加入250mL二氯甲烷溶解后，往普通玻璃硅膠柱(直徑12cm，長度100cm)裝200-300目的硅膠1800克，過硅膠柱，二氯甲烷∶丙酮＝100∶1洗脫后再二氯甲烷∶丙酮＝50∶1洗脫一次，再二氯甲烷∶丙酮＝20∶1洗脫，最后二氯甲烷∶丙酮＝10∶1洗脫，收集濃縮樣品液，濃干，得淡黃色固體52.8克，用乙腈加熱回流溶清30分鐘，攪拌冷卻到常溫，抽濾，烘干得白色固體49.2克。收率82％。雜質總量為0.42％(HPLC)。

實施例4：藥用型地諾孕素的制備

將按實施例2制備得到地諾孕素60克用1000mL乙腈加熱回流溶清，攪拌下加入1000mL乙酸乙脂，冷卻到常溫，抽濾，烘干得白色固體58克。收率95％。雜質總量為0.10％(HPLC)。

實施例5：藥用型地諾孕素的制備

將按實施例3制備得到地諾孕素60克用1000mL乙腈加熱回流溶清，攪拌下加入1000mL乙酸乙脂，冷卻到常溫，抽濾，烘干得白色固體58克。收率95％。雜質總量為0.15％(HPLC)。