[發明專利]二苯乙烯苷藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200910184486.8
• 申請日: 2009-08-17
• 公開（公告）號: CN101991590A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 石赟蓉;董李娜;郭安軍;王衡奇;張喜全
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/02;A61K47/22;A61P39/06;A61P3/06;A61P35/00;A61P9/10
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地涉及一種二苯乙烯苷藥物組合物及其制備方法。

背景技術

自然界中存在的茋類化合物，被稱為植物抗毒素，是植物免疫系統受到外界侵害(如細菌、病毒、光輻射等)時進行特殊免疫應答所產生的，由于其多樣化的生理活性，一直備受關注。二苯乙烯苷又稱茋多酚，屬多羥基茋類化合物，廣泛存在于蘚類和高級植物中。近年來多篇文獻報道，二苯乙烯苷具有多種生理活性和藥用價值，在降血脂、抑制腫瘤、抗氧化、治療缺血性心腦血管疾病等方面顯示出良好的活性。

天然的二苯乙烯苷主要以反式二苯乙烯苷元側鏈結合一個單糖基的形式存在(結構式見式I)，化學名為2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷。二苯乙烯苷中存在3個酚羥基，且結構中整個苷元為一個大共軛體系，由其結構可知該化合物具有極強的還原性。強還原性使二苯乙烯苷具有強大的清除自由基功能，但也導致了化合物自身的不穩定性，給制備穩定、質量可靠的二苯乙烯苷制劑，尤其是供靜脈注射用的二苯乙烯苷制劑帶來了極大的困難。

式I

不合適的pH值、不合適的輔料、高溫、空氣中的氧氣等多種因素都可能導致二苯乙烯苷制劑在制備或存儲過程中發生氧化反應，使二苯乙烯苷變質，在制劑中引入雜質。特別是二苯乙烯苷水溶液在室溫保存時氧化速度很快，如需靜脈注射給藥，必需配置后立即給藥。

二苯乙烯苷的極易氧化性使得制備穩定的二苯乙烯苷藥物組合物非常困難，阻礙了其開發成藥的步伐。目前，現有技術中只報道了何首烏二苯乙烯總苷片，以及二苯乙烯苷口服液兩種藥物組合物。對于二苯乙烯苷在抗腫瘤、抗氧化、治療缺血性心腦血管疾病方面的應用，尤其是心腦血管疾病的搶救用藥而言，注射用制劑能使藥物直達病灶，較口服制劑更加迅速有效，更為合適。而供靜脈注射的二苯乙烯苷制劑目前還是空白，因此，制備可用于注射用的穩定的二苯乙烯苷制劑，對于實現其臨床廣泛應用有至關重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種含有二苯乙烯苷的穩定的藥物組合物。

本發明所述的二苯乙烯苷藥物組合物包括二苯乙烯苷、抗氧化劑、金屬絡合劑、碳水化合物和能夠將pH值調節到4.0-5.0的酸或緩沖劑。

其中抗氧化劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、D-異抗壞血酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽。

金屬絡合劑選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉。

碳水化合物選自糖類或者氨基酸，優選乳糖、甘露醇、羥乙基淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、蔗糖、甘氨酸，最優選乳糖。

所述的酸或緩沖劑選自鹽酸、枸櫞酸-枸櫞酸鹽、醋酸-醋酸鹽或磷酸-磷酸鹽；優選一定濃度的鹽酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、醋酸-醋酸鈉、磷酸-磷酸二氫鈉、磷酸-磷酸氫鈉或磷酸-磷酸鈉。

本發明所述的藥物組合物可以優選的是液體制劑或凍干粉針劑，更優選凍干粉針劑。

當本發明藥物組合物是凍干粉針劑時，其pH值指的是冷凍干燥前溶液的pH值或用藥學上可接受的稀釋劑復溶后溶液的pH值。

當本發明的藥物組合物是凍干粉針劑時，可使用藥學上可接受的稀釋劑復溶，稀釋劑選自注射用水、葡萄糖溶液、氯化鈉溶液或者一定濃度的低級醇的水溶液，如10％丙二醇，復溶后所得的均勻溶液可與靜脈滴注用溶液如0.9％氯化鈉溶液，5％葡萄糖溶液等混合均勻，供靜脈注射使用。

本發明的藥物組合物也包括冷凍干燥前制備的溶液，其中包含二苯乙烯苷、抗氧化劑、金屬絡合劑、碳水化合物、酸或緩沖劑和注射用水，其pH值為4.0-5.0，該溶液穩定性良好，在冷凍干燥前可以存放較長時間，為藥物組合物的制備過程提供更大靈活性。

本發明提供一種冷凍干燥的二苯乙烯苷藥物組合物，其包括二苯乙烯苷、亞硫酸氫鈉、依地酸鈣鈉、乳糖和能夠將pH值調節到4.0-5.0的酸或緩沖劑。

本發明提供一種冷凍干燥的二苯乙烯苷藥物組合物，其包括二苯乙烯苷、維生素C、依地酸鈣鈉、乳糖和能夠將pH值調節到4.0-5.0的酸或緩沖劑。

本發明還提供一種二苯乙烯苷藥物組合物的制備方法中，其包括將二苯乙烯苷、抗氧化劑、金屬絡合劑、碳水化合物溶解在水中制成溶液，通過酸或緩沖劑調節溶液的pH值至4.0-5.0。本發明提供的二苯乙烯苷藥物組合物的制備方法，其還包括將溶液冷凍干燥，以生成凍干粉或凍干塊的步驟。

當二苯乙烯苷與適當的碳水化合物、抗氧化劑、金屬絡合劑在水中制成溶液時，可以使用能充分溶解在注射用水中的任何固體狀態的二苯乙烯苷，如二苯乙烯苷粉末，二苯乙烯苷結晶等。