[發(fā)明專利]3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910182405.0
• 申請日: 2009-09-14
• 公開（公告）號: CN101659645A
• 公開（公告）日: 2010-03-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈建偉;吳和明;朱崇泉
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州敬業(yè)醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 陶海鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種制備噁唑烷酮抗菌劑利奈唑胺的關(guān)鍵中間體3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法

背景技術(shù)

利奈唑胺是一種新型噁唑烷酮類抗菌劑，雖然國內(nèi)外關(guān)于利奈唑胺的合成報(bào)道路線很多，但是3-氟-4嗎啉基苯胺是合成所必需的中間體。

3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，現(xiàn)有技術(shù)中是采用3，4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)過嗎啉取代和硝基還原(參見：[1]：Steven?JB，Douglas?KH，Michael?RB，et?al.J?Med?Chem，1996，39(3)：673-679.[2]：中國藥物化學(xué)雜，2003年2月，總51期)，所述二步合成路線的方法之缺點(diǎn)有二：

(1)3，4-二氟硝基苯的價(jià)格較貴，20萬元/噸左右；

(2)該路線中嗎啉取代反應(yīng)中反應(yīng)離去基團(tuán)為氟離子，含氟廢水的后處理比較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，包括以下步驟：

(1)還原鄰氟硝基苯得到鄰氟苯胺；

(2)將鄰氟苯胺和脫酸劑加到有機(jī)溶劑中，然后在100～150℃將雙取代乙醚緩慢加入反應(yīng)體系，加料完畢后，在100～200℃下攪拌反應(yīng)制備鄰氟-嗎啉基苯；

(3)以質(zhì)量分?jǐn)?shù)65％～98％的硝酸為硝化劑，以乙酸為溶劑，將步驟(2)所得鄰氟-嗎啉基苯進(jìn)行硝化反應(yīng)得到3-氟-4-嗎啉基硝基苯；

(4)還原步驟(3)所得3-氟-4-嗎啉基硝基苯，得到3-氟-4嗎啉基苯胺。

上述技術(shù)方案中，步驟(1)和步驟(4)所述還原反應(yīng)涉及苯環(huán)上硝基還原成氨基，還原方法可以選用：催化加氫還原法或化學(xué)還原劑還原法。催化加氫還原法中的催化劑選自：雷尼鎳、鈀碳或氧化鉑中的一種，優(yōu)選雷尼鎳；催化劑的用量為反應(yīng)物質(zhì)量的1％～10％。化學(xué)還原劑還原法中的還原劑選自：鐵粉、鋅粉、硫化鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉中的一種，優(yōu)選鐵粉或硫化鈉。因?yàn)殍F粉催化反應(yīng)完成后會生成鐵泥，后處理比較復(fù)雜，而雷尼鎳催化劑則可以方便地循環(huán)利用，所以最優(yōu)選的還原方法是催化加氫還原法，并且催化劑選用雷尼鎳，催化劑的用量為反應(yīng)物質(zhì)量的1％～5％。

上述技術(shù)方案中，步驟(2)中，所述雙取代乙醚的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

其中X選自：氯、溴、碘、甲磺酸酯(X＝OSO₂CH₃)、苯磺酸酯(X＝OSO₂C₆H₅)或?qū)妆交撬狨?X＝OSO₂C₆H₄CH₃-p)中的一種，X為離去集團(tuán)，因此，綜合考慮反應(yīng)活性以及離去的難易程度，優(yōu)選氯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯中的一種；

上述技術(shù)方案中，步驟(2)中，鄰氟苯胺與雙取代乙醚的物質(zhì)的量的比為：1∶1～1∶2，并且小于等于1∶1.5，優(yōu)選為1∶1.5；工業(yè)生產(chǎn)中，可以通過高位槽將雙取代乙醚加入反應(yīng)體系中。

上述技術(shù)方案中，步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑選自：乙二醇、丙二醇、二乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇二乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)或二甲基亞砜(DMSO)；優(yōu)選乙二醇；所述有機(jī)溶劑的要求為能夠溶解鄰氟苯胺和雙取代乙醚，但不溶解脫酸劑，反應(yīng)過程中，反應(yīng)在有機(jī)溶液相中進(jìn)行，脫酸過程是發(fā)生在有機(jī)溶液相和脫酸劑固相之間；所述溶劑的用量根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)用量，一般為：按照質(zhì)量比，鄰氟苯胺∶有機(jī)溶劑＝1∶4～1∶6。

上述技術(shù)方案中，步驟(2)中，所述脫酸劑選自：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種；因?yàn)樘妓釟溻c或碳酸氫鉀在脫酸過程中會產(chǎn)生水，會影響反應(yīng)的產(chǎn)率，所以所述脫酸劑優(yōu)選：碳酸鈉或碳酸鉀中的一種；脫酸劑的用量應(yīng)保證可以除去反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氫離子。

上述技術(shù)方案中，步驟(2)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選130～160℃；可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，也可以不使用相轉(zhuǎn)移催化劑，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自：季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑或烷基磺酸鹽催化劑中的一種。