[發(fā)明專(zhuān)利]鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910181696.1
• 申請(qǐng)日: 2009-07-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101606934A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-12-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉東;戴建國(guó);趙小偉;戴艷
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4184
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4184;A61K47/40;A61J3/02;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 南京君陶專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 奚勝元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物及其制備方法，通過(guò)該方法制備的鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物可以用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和在利妥昔單抗(rituximab，美羅華)或含利妥昔單抗方案治療過(guò)程中，或者治療6個(gè)月內(nèi)，病情仍然進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的治療。

背景技術(shù)

鹽酸苯達(dá)莫司汀(Bendamustine?Hydrochloride)是攜帶一個(gè)嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物，兼具烷化劑和嘌呤類(lèi)似物(抗代謝藥)的雙重作用機(jī)制。能通過(guò)幾種不同途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而且對(duì)靜止期和分裂期細(xì)胞均有效。其血漿蛋白結(jié)合率為94％～96％，數(shù)據(jù)顯示該藥一般不會(huì)與其他高蛋白結(jié)合藥物相互置換。鹽酸苯達(dá)莫司汀平均穩(wěn)態(tài)分布容積約為25L，其全血/血漿濃度比為0.84～0.86。鹽酸苯達(dá)莫司汀主要通過(guò)水解反應(yīng)進(jìn)行代謝，同時(shí)形成細(xì)胞毒性較低的代謝產(chǎn)物。該藥經(jīng)CYP1A2代謝途徑可產(chǎn)生M3和M4兩種活性代謝產(chǎn)物，但兩者血漿濃度只分別相當(dāng)于母體化合物的1/10和1/100，因此，可以推測(cè)苯達(dá)莫司汀的細(xì)胞毒性作用主要來(lái)自于其本身，而非其代謝物。

鹽酸苯達(dá)莫司主要用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和在利妥昔單抗(rituximab，美羅華)或含利妥昔單抗方案治療過(guò)程中，或者治療6個(gè)月內(nèi)，病情仍然進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的治療。以注射形式給藥。

由于鹽酸苯達(dá)莫司汀穩(wěn)定性極差，極易水解，高溫和光照下極易降解，使得藥物療效降低并產(chǎn)生引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)。現(xiàn)有公知技術(shù)也沒(méi)有改善以上缺陷的建議。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)以上不足之處提供一種鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物及其制備方法，通過(guò)該方法可以大大提高鹽酸苯達(dá)莫司汀注射劑的穩(wěn)定性，使其在制備、運(yùn)輸和貯存過(guò)程中具有更好的穩(wěn)定性，避免了因藥物降解帶來(lái)的療效降低和降解產(chǎn)生雜質(zhì)給患者用藥安全帶來(lái)的隱患。

鹽酸苯達(dá)莫司汀的化學(xué)名稱(chēng)為：4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：

分子式為：C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂·HCl

分子量為：394.72。

一種鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物，含有鹽酸苯達(dá)莫司汀和羥丙基β-環(huán)糊精，其中鹽酸苯達(dá)莫司汀和羥丙基β-環(huán)糊精質(zhì)量比為1∶1～20。

一種鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物，所述的鹽酸苯達(dá)莫司汀和羥丙基β-環(huán)糊精質(zhì)量比為1∶3～10。

一種鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物，其制備過(guò)程為：

稱(chēng)取羥丙基β-環(huán)糊精置容器中，加入注射用水，攪拌使溶解并混合均勻，冷卻至2～15℃并保溫，再加入鹽酸苯達(dá)莫司汀，攪拌使其溶解并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動(dòng)泵送至無(wú)菌室中經(jīng)0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)；將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)，打開(kāi)循環(huán)泵、壓縮機(jī)和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫度下降，當(dāng)制品溫度達(dá)到-35℃時(shí)，關(guān)閉板冷閥，開(kāi)啟電加熱和摻冷閥自動(dòng)設(shè)置，保持該制品溫度2～4小時(shí)，而后開(kāi)啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達(dá)到-45℃時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20Pa以下時(shí)，開(kāi)始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為28℃，保持該溫度2～4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得；

其中，鹽酸苯達(dá)莫司汀和羥丙基β-環(huán)糊精質(zhì)量比為1∶1～20。

一種鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物，其制備過(guò)程為：

量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，制成混合溶劑，再加入羥丙基β-環(huán)糊精，攪拌使溶解并混合均勻，冷卻至2～15℃并保溫，最后加入鹽酸苯達(dá)莫司汀，攪拌使其溶解并混合均勻，中間體檢查合格后，用蠕動(dòng)泵送至無(wú)菌室中經(jīng)0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤(pán)；將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，關(guān)閉箱門(mén)，開(kāi)機(jī)，打開(kāi)循環(huán)泵、壓縮機(jī)和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫度下降，當(dāng)制品溫度達(dá)到-35℃時(shí)，關(guān)閉板冷閥，開(kāi)啟電加熱和摻冷閥自動(dòng)設(shè)置，保持該制品溫度2～4小時(shí)，而后開(kāi)啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達(dá)到-45℃時(shí)，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20Pa以下時(shí)，開(kāi)始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為28℃，保持該溫度2～4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得；

其中，鹽酸苯達(dá)莫司汀和羥丙基β-環(huán)糊精質(zhì)量比為1∶1～20。