[發(fā)明專利]富馬酸伊布利特注射液及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910181034.4
• 申請日: 2009-10-28
• 公開（公告）號: CN101664385A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 尹雙青;劉永宏
• 申請（專利權(quán)）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/18;A61K47/02;A61P9/06
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 張慶敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種注射液，特別是涉及富馬酸伊布利特注射液及其 制備方法。

背景技術(shù)

富馬酸伊布利特，分子式：C₂₀H₃₆N₂O₃S·1/2C₄H₄O₄；分子量： 442.62，其結(jié)構(gòu)式如下：

富馬酸伊布利特的分子結(jié)構(gòu)

富馬酸伊布利特是一種新型離子通道活性III類抗心律失常藥 物，主要適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)復(fù)近期(病程≤90d)發(fā)生的心房顫動或心房撲動。 臨床用于近期發(fā)作的房顫或房撲逆轉(zhuǎn)成竇性心律。

富馬酸伊布利特在水溶液中經(jīng)100℃以上滅菌后一般不穩(wěn)定，目 前富馬酸伊布利特注射液(Ibutilide?Fumarate?Injection)的生產(chǎn)流程 為：原輔料溶解-配制藥液-無菌灌封-檢漏-可見異物檢查-包 裝。現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝有：

一)方法1

1)處方組成：富馬酸伊布利特；鹽酸溶液；注射用水。

2)生產(chǎn)工藝操作過程：稱取處方量富馬酸伊布利特，加注射用 水溶解后，以1.0mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.5左右，加入0.1％ 針用活性炭，水浴加熱攪拌，過濾脫炭，加注射用水至全量，順序以 0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾后，無菌條件下灌裝封口入10mL安 瓿，經(jīng)檢漏、可見異物檢查、包裝、檢驗(yàn)合格后即得。

二)方法2

1)處方組成：富馬酸伊布利特；醋酸鈉；氯化鈉；注射用水。

2)生產(chǎn)工藝操作過程：①配制：稱取處方量的富馬酸伊布利特、 氯化鈉、醋酸鈉加注射用水適量，輕微攪拌使溶解；用鹽酸調(diào)節(jié)pH 至4.6左右；中間體檢測合格后，經(jīng)0.65um、0.22um的濾膜濾過，待 灌封。②灌封：檢查料液澄明度，合格后灌封。③檢漏：中間產(chǎn)品經(jīng) 檢漏，洗凈后，送入周轉(zhuǎn)間。④澄明度檢查：中間產(chǎn)品在1000lx-1500lx 照度下，逐支檢查，剔出色塊、纖毛等可見異物不良品，經(jīng)質(zhì)監(jiān)員抽 檢合格后送入周轉(zhuǎn)間。⑤包裝：中間產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行包裝。

但是以上工藝還存在下述問題：

富馬酸伊布利特加適量輔料制成的小容量注射劑在生產(chǎn)過程中， 沒有采用熱壓滅菌方法，而是采用無菌灌裝，是因?yàn)橐话憬?jīng)過熱壓滅 菌，富馬酸伊布利特容易降解、含量降低，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。現(xiàn)有的 藥品注冊管理和藥政法規(guī)，特別注重注射劑的無菌保證，而采用熱壓 滅菌工藝無菌保證水平高于無菌灌裝，故小容量注射劑的無菌保證應(yīng) 盡可能采用熱壓滅菌。而采用已有工藝制成的富馬酸伊布利特注射液 經(jīng)過高溫滅菌后，富馬酸伊布利特(C₂₀H₃₆N₂O₃S·1/2C₄H₄O₄)含量 下降，低于標(biāo)示量(標(biāo)示量93.0％～107.0％)。為了提高無菌保證水 平，有必要通過處方調(diào)整、生產(chǎn)工藝改進(jìn)，使富馬酸伊布利特注射液 能可以采用熱壓滅菌工藝，從而提高產(chǎn)品的無菌保證水平，同時又能 確保富馬酸伊布利特注射液的質(zhì)量穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種富馬酸伊布利特注射液，以解決現(xiàn)有技 術(shù)的注射液存在的熱穩(wěn)定性差的問題，確保注射液經(jīng)過熱壓滅菌后仍 能處于穩(wěn)定狀態(tài)，既能提高無菌保證水平，從而提高臨床安全性，又 能保證其質(zhì)量穩(wěn)定性。

本發(fā)明另一個目的是提供富馬酸伊布利特注射液的制備方法。

本發(fā)明提供一種富馬酸伊布利特注射液，其按重量體積百分比 (mg/ml)由下述成分制成：按重量體積百分比(mg/ml)由下述成 分制成：富馬酸伊布利特0.093-0.107；碳酸氫鈉0.2～1.0；亞硫酸氫 鈉0.5～2.0；氯化鈉6.0～9.0；用注射用水定容。

優(yōu)選地，其按重量體積百分比(mg/ml)由下述成分制成：富馬 酸伊布利特0.093-0.107；碳酸氫鈉0.5～0.6；亞硫酸氫鈉1.0～2.0； 氯化鈉7.0～8.0；用注射用水定容。

本發(fā)明還提供制備上述富馬酸伊布利特注射液的方法，包括如下 步驟：