[發(fā)明專利]羥基苯并吡喃酮類化合物在制備治療白血病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910180879.1
• 申請(qǐng)日: 2009-10-20
• 公開（公告）號(hào): CN102038673A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李靖;孟坤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P35/02;A61P43/00
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及羥基苯并吡喃酮類化合物的用途。本發(fā)明化合物適用于預(yù)防和治療慢性粒細(xì)胞性白血病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及使用所述化合物，單獨(dú)使用或與其他藥劑聯(lián)合使用，治療慢性粒細(xì)胞性白血病。

背景技術(shù)

雌激素是由體內(nèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的一種類固醇激素，在生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要的作用。近年來的研究表明，雌激素通過細(xì)胞核途徑和細(xì)胞膜途徑兩種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物效應(yīng)；雌激素及其受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)廣泛參與體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)組織中細(xì)胞生長、分化和凋亡過程。已有大量研究證實(shí)雌激素受體ER-α存在于白血病患者的白血病細(xì)胞中，且其受體表達(dá)水平與臨床治療預(yù)后存在相關(guān)性；ER-α介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑很可能參與了白血病的形成和發(fā)展過程。

目前研究證實(shí)雌激素受體分為α和β兩種亞型；其中ER-α包括三個(gè)同源異構(gòu)體ER-α66、ER-α46和ER-α36。異構(gòu)體ER-α36從位于ER-α66基因的第一個(gè)內(nèi)含子中的啟動(dòng)子開始轉(zhuǎn)錄，利用ER-α66的部分外顯子進(jìn)行編碼。因此，ER-α36缺失兩個(gè)轉(zhuǎn)錄功能區(qū)，保留了DNA結(jié)合功能區(qū)和二聚化功能區(qū)；更為重要的是ER-α36的激素配體結(jié)合區(qū)缺失了部分螺旋區(qū)，從而完全改變了其與激素配體結(jié)合的專一性和親和力。ER-α36主要分布于細(xì)胞膜和細(xì)胞漿中，少量存在于細(xì)胞核中。ER-α36可以通過雌激素的細(xì)胞膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和凋亡(1.ZY，Wang；XT，Zhang；P，Shen；BW，Loggie；YC，Chang；TF，Deuel.A?variant?of?estrogen?receptor-α，hER-α36：Transduction?of?estrogen-and?antiestrogen-dependent?membrane-initiated?mitogenic?signaling.PNAS.2006，103(24)：9063-9068.2.LMJ，Lee；J，Cao；H，Deng；P，Chen；Z，Gatalica；ZY，Wang.ER-α36，a?novel?variant?of?ER-α，is?expressed?in?ER-positive?and-negative?human?breast?carcinomas.Anticancer?Res.2008，28(1B)：479-483)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的化合物用作調(diào)節(jié)雌激素受體生物信息系統(tǒng)，可以用于預(yù)防和治療慢性粒細(xì)胞性白血病。

本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物在制備改善、預(yù)防和治療白血病藥物中的應(yīng)用，

其中，

R¹、R²和R³彼此獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基。

在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是：3，5，7-三羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮(又名：淫羊藿素，Icaritin)，也即式(I)的化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)：

在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(II)化合物的去甲基產(chǎn)物，即式(III)所示的去甲基淫羊藿素：3，5，7-三羥基-2-(4-羥基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮。

所述白血病是指慢性粒細(xì)胞性白血病(Chronic?myeloid?leukemia，CML)。

所述的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物，在制備受雌激素受體ER-α或ER-β亞型調(diào)控的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，

其中，

R¹、R²和R³彼此獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基。

在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是：3，5，7-三羥基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮(又名：淫羊藿素，Icaritin)，也即式(I)的化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)：

在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)的化合物是式(II)化合物的去甲基產(chǎn)物，即式(III)所示的去甲基淫羊藿素：3，5，7-三羥基-2-(4-羥基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯-)-4H-苯并吡喃-4-酮。