[發明專利]SIRT1在制備上調珠蛋白基因表達及在制備治療貧血藥物中的用途

有效

• 申請號: 200910180474.8
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN102038936A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 劉德培;宋崴;薛征;汪星;呂湘
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院基礎醫學研究所
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K48/00;A61P7/06
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及SIRT1在制備上調珠蛋白基因表達藥物中的用途及在制備治療貧血藥物中的用途。特別地，本發明涉及SIRT1在制備治療由于珠蛋白基因缺陷導致的貧血的藥物中的用途。

背景技術

人的血紅蛋白是一個四聚體，由兩個α鏈和兩個β鏈構成，負責體內的氧氣運輸。編碼血紅蛋白的基因為人類珠蛋白基因家族，分為α和β兩個基因簇。人α-珠蛋白基因簇位于16號染色體近端粒區(16p13.3)，全長約40kb，包括胚胎型功能基因ζ，胎兒型和成年型功能基因α。人β-珠蛋白基因簇位于11號染色體p15.5區，全長約75kb，包括胚胎型功能基因ε，胎兒型功能基因γ，成年型功能基因δ和β。α珠蛋白基因簇在發育過程中經歷一個基因表達轉換：ζ→α，而β珠蛋白基因簇在發育過程中則要經歷兩個基因表達轉換：ε→γ，γ→β。人的一生中，血紅蛋白的發育途徑可以分為三個階段：胚胎、胎兒和成體。胚胎型血紅蛋白四聚體主要為ζ₂?ε₂；胎兒型血紅蛋白四聚體主要為α₂γ₂；成人型血紅蛋白四聚體主要為α₂?β₂，約占表達量的97％，此外還有極少量的α₂?δ₂，約占表達量的2％。

人珠蛋白基因表達具有紅系組織特異性和發育階段特異性。在發育過程的任何一個階段，由于基因缺陷引起的一種或一種以上的珠蛋白珠蛋白基因表達降低或喪失，均會導致地中海貧血(Thalassemia)，簡稱地貧。地貧呈常染色體隱性遺傳，是一種發病率高、危害嚴重的單基因遺傳病，以慢性溶血性貧血為特征。該病廣泛流行于地中海沿岸、中東至東南亞地區，在我國東南沿海和西南地區發病率較高，其中廣西、廣東、海南、云貴等地是高發區。重癥型為致死性疾病，在高發區常對人口質量構成嚴重威脅。其中，α珠蛋白合成障礙性貧血為α地貧，β珠蛋白合成障礙性貧血為β-地貧。資料研究表明，β珠蛋白基因突變類型現已超過300種，這些突變涉及珠蛋白基因的外顯子、內含子、5′非翻譯區、3′非翻譯區、多聚A信號、啟動子、增強子及座位控制區，突變所造成的后果可以影響珠蛋白基因的轉錄、轉錄后加工、翻譯，甚至翻譯后產物的穩定性。

鐮狀細胞貧血是一種常染色體顯性遺傳血紅蛋白病，由于一個錯義突變，使得血紅蛋白β鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，形成了異常的血紅蛋白S(HbS)，取代了正常血紅蛋白，臨床表現為慢性溶血性貧血、易感染和再發性疼痛危象以及慢性局部缺血導致的器官組織損害(Serjeant?GR.Sickle?cell?disease，Lancet，1997，350：725-730)。鐮狀細胞貧血是發現最早，患病人數最多的一種血紅蛋白分子病，其發病機制是在氧分壓下降時，異常的HbS分子間相互作用，形成溶解度很低的多聚體，使紅細胞扭曲成鐮狀細胞(鐮變)。鐮變的紅細胞堅硬、變形性差，可受血管的機制破壞和單核巨噬系統吞噬而發生溶血；鐮變的紅細胞還可使血液粘滯性增加，血流緩慢，加之變形性差，易堵塞毛細血管引起局部缺氧和炎癥反應，導致相應部位疼痛(劉煥琥、潘旭東，鐮狀細胞貧血及其血液動力學改變，中國卒中雜志，2008(3)：128-130)。

β-地貧和和鐮狀細胞貧血癥是人類最常見的單基因遺傳性疾病，均是由于編碼β珠蛋白的基因突變造成的。目前，在臨床上對于這類疾病尚無確切有效的治療方法，主要以輸血和同時使用除鐵劑為主。但定期輸血費用較高，一般家庭難以長期承受，同時長期輸血易產生一些相應的并發癥。骨髓與干細胞移植受到骨髓來源和配型的嚴格限制，且費用昂貴，很難普及。基因治療是一個發展方向，但基因載體導入率低、導入基因沉默，以及基因載體生物安全性等一系列問題仍需進一步研究探索，用于臨床尚待時日。