[發(fā)明專利]一種能夠形成自旋極化注入的有機電致發(fā)光器件

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910180242.2
• 申請日: 2009-09-29
• 公開（公告）號: CN101661995A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫洪波;馮晶;張丹丹
• 申請（專利權(quán)）人: 吉林大學
• 主分類號: H01L51/50
• 分類號: H01L51/50;H01L51/54;G01R31/26;G01M11/02
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司
• 代理人: 張景林;劉喜生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種氫溴酸達非那新的新生產(chǎn)合成工藝，該藥用于治療尿頻、尿急、尿失禁等膀胱活動過度癥，本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

達非那新的生產(chǎn)工藝研究可參考文獻EP?388054，WO2007076159，WO2009094957。在EP388054，WO2009094957，WO2007076159中研究的工藝均為烷基化工藝。現(xiàn)有工藝存在的主要問題是3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷堿烷基化反應(yīng)過程中，有酰胺烷基化的副產(chǎn)物生成。該副產(chǎn)物與主產(chǎn)物性質(zhì)相近，難以純化。在專利WO2009094957中提出了一種新的反應(yīng)體系，以甲苯為溶劑，兩相條件下反應(yīng)，加入碳酸鉀作堿，3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷堿或其酒石酸鹽與溴化物5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃反應(yīng)，較好地解決了這個問題。由于溴化物價格較貴，本發(fā)明采用價廉易得的氯化物5-(2-氯乙基)-2，3-二氫苯并呋喃為原料，優(yōu)化反應(yīng)條件后提出一種新的工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種氫溴酸達非那新的合成工藝。

本發(fā)明的要點是：

1.在非極性溶劑甲苯和水兩相體系作用下，3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷與5-(2-氯乙基)-2，3-二氫苯并呋喃作用，吡咯烷上的氮的親核取代活性高，反應(yīng)選擇性好；

2.在季銨鹽和碘化鉀混合物作催化劑條件下，3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷與5-(2-氯乙基)-2，3-二氫苯并呋喃親核取代反應(yīng)速率快，活性提高；

3.反應(yīng)結(jié)束后，在丙酮和乙酸乙酯的混合溶劑中達非那新堿粗品與氫溴酸成鹽，經(jīng)重結(jié)晶精制后可得＞99％純度的成品。

本發(fā)明所研究的工藝，具體的合成過程如下：

1.取3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷堿或其酒石酸鹽、K₂CO₃，溶于水中，加入5-(2-氯乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的甲苯溶液，80℃反應(yīng)。當有季銨鹽或季銨鹽和碘化鉀混合物作催化劑時，反應(yīng)時間5小時；無催化劑時，反應(yīng)時間24小時。

2.反應(yīng)完畢，分相，水層用甲苯萃取。合并有機相，飽和食鹽水洗，干燥，甲苯層蒸干。殘余物用丙酮和乙酸乙酯溶解，40％HBr酸成鹽。

3.所得粗鹽經(jīng)乙醇重結(jié)晶精制得純品。

具體實施方式

實施方案1

取3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷酒石酸鹽4.3g，攪拌下加入到K₂CO₃的水溶液中(6.1g/15ml)，保持溫度在0～5℃，攪拌下將5-(2-氯乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的甲苯溶液(1.9g/10ml)加入到混合液中，并加入四丁基溴化銨(0.33g)和碘化鉀(0.17g)作催化劑，升溫至80℃，反應(yīng)5小時。反應(yīng)完畢后，取出甲苯層，用飽和食鹽水(50ml)洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除甲苯得油狀物5g。取甲苯殘留物5g，加丙酮(15ml)和乙酸乙酯(30ml)溶解，滴加40％HBr溶液至pH1～2，逐漸析出固體。將所得固體用石油醚30ml攪拌，過濾，得4.0g鹽。取上述固體2g，用乙醇重結(jié)晶，得固體1.5g。HPLC純度：99.5％，熔點：229℃。

元素分析C：66.3％，H：6.2％，N：5.5％，O：6.3％，Br：15.7％(理論值C：66.2％，H：6.2％，N：5.5％，O：6.3％，Br：15.8％)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：2.13-2.26(1H，m)，2.80-3.02(2H，m)，3.02-3.17(4H，m)，3.17(2H，t)，3.20-3.30(1H，m)，3.50(1H，t)，3.71(1H，s)，3.82-3.95(1H，m)，4.54(2H，t)，5.60(1H，brs)，5.64(1H，brs)，6.65(1H，d)，6.86(1H，d)，7.03(1H，s)，7.20-7.40(10H，m)，11.50(1H，brs).

實施方案2

取3-(s)-(1-氨甲酰基-1，1-二苯基)吡咯烷酒石酸鹽4.3g，攪拌下加入到K₂CO₃的水溶液中(6.1g/15ml)，保持溫度在0～5℃，攪拌下將5-(2-氯乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的甲苯溶液(1.9g/10ml)加入到混合液中，并加入芐基三乙基氯化銨(0.22g)和碘化鉀(0.17g)作催化劑，升溫至80℃，反應(yīng)5小時。反應(yīng)完畢后，取出甲苯層，用飽和食鹽水(50ml)洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除甲苯得油狀物4.8g。取甲苯殘留物4.8g，加丙酮(15ml)和乙酸乙酯(30ml)溶解，滴加40％HBr溶液至pH1～2，逐漸析出固體。將所得固體用石油醚30ml攪拌，過濾，得3.9g鹽。取上述固體2g，用乙醇重結(jié)晶，得固體1.6g。HPLC檢測純度99.6％