[發明專利]以醚鍵結合的卟啉二聚體鹽及其制造方法

有效

• 申請號: 200910179116.5
• 申請日: 2009-09-28
• 公開（公告）號: CN102030765A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 方起程;楊棟
• 申請（專利權）人: 青龍高科技股份有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/409;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;賈士聰

技術領域

本發明涉及光動力療法(Photodynamic?therapy，PDT)中的光敏劑(Photosensitizer)及其制造方法。具體而言，本發明涉及一類新的以醚鍵結合的卟啉二聚體鹽、其制造方法、包含其的藥物組合物及其作為光動力療法的光敏劑的用途。

背景技術

PDT是利用光敏劑的光動力效應進行疾病治療的新方法，目前主要用于治療和診斷惡性腫瘤以及某些癌前病變和良性病變。光動力效應用于疾病的治療時，需具備兩個條件，一是光敏劑注入體內后會在病變組織中形成較高的蓄積，二是靶部位易于接受特定波長光的照射。因為只有這樣，強烈的光動力效應才會發生，病變組織才會受到充分破壞。一般說來，惡性腫瘤、某些癌前病變和良性病變會較多地攝取光敏劑，只要這些病灶處于特定波長光能夠抵達照射的范圍，就有可能是PDT的適應癥。關于光敏劑在病變組織中蓄積的原因，一種廣泛接受的理論是，光敏劑是帶有正電荷并傾向于在酸性環境中沉淀的化合物，病變組織例如腫瘤組織內有一個具有乳酸，并帶有高負電荷的微小結構，且是無氧新陳代謝的環境，而正常細胞卻是具有有氧新陳代謝的特性，所以當光敏劑進入腫瘤患者體內以后，在一段時間內會在腫瘤組織中形成相對高濃度的積聚，并與腫瘤細胞結合。此時用與之相匹配的特定波長光照射腫瘤組織，將激活其中的光敏劑分子，在腫瘤組織內引發一系列光化學反應，生成活性很強的單態氧和超氧負離子自由基，進而和鄰近的生物大分子發生氧化反應，直接損傷、滅活腫瘤細胞，并破壞腫瘤組織內的微血管網，導致腫瘤組織的廣泛壞死。PDT對靶組織具有一定的選擇性，同時具有較好的殺傷可控性，因此可在確保腫瘤滅活目標的情況下盡可能減少正常組織的損傷，是一種微侵襲性、低毒性、非產熱性的局部治療手段，具有廣闊的應用前景。

光敏劑一直是光動力療法研究的核心問題。PHOTOFRIN是美國羅斯威爾派克腫瘤研究所(Roswell?Park?Cancer?Institute)研制的第一個抗癌光敏劑，后由加拿大QLT公司(Quadra?Logic?Technologies?Phototherapeutics?Inc)開發生產。該光敏劑自1996年獲得美國FDA批準上市后，開始在北美以及英國、德國等歐洲國家和日本、韓國等亞洲國家應用，現已得到多國的權威認可，成為梗阻性食道癌、梗阻性支氣管肺癌和巴雷特氏食管(Barrett’s?esophagus)的主要治療手段。加拿大QLT公司還曾于1990年6月5日就PHOTOFRIN這一產品在中國申請了名稱為“穩定的凍干聚血卟啉醚/酯組合物”的發明專利(申請號為90104366.4)。在德國和俄羅斯，PHOTOFRIN有相應的仿制藥，藥品名分別為Photosam和Photogem。

雖然PHOTOFRIN對光動力療法起了很大的推動作用，但也存在一些顯著的缺點。PHOTOFRIN是一種由8個以上卟啉衍生物組成的混合制劑，有效成分不明確，因此無可控的質量標準。其主要不良反應為皮膚光毒性，由于在皮膚中的存留時間長達數周，容易引起皮膚光敏副反應，如可能會出現皮疹、水泡、色素沉著等，因此用藥后4-6周內，患者需生活在一個避光的環境。另外，PHOTOFRIN價格昂貴，每瓶(75mg)市售價1600-2300美元，所以我國一直未注冊進口。2006年中國國家食品藥品監督管理局批準重慶市華鼎現代生物制藥有限責任公司正式生產光敏劑“喜泊分(Hiporfin)”。“喜泊分”也是由多種卟啉衍生物組成的混合制劑，類同PHOTOFRIN，但臨床使用效果不如PHOTOFRIN，主要原因是質量不穩定，其所選擇的質控標示化合物“血卟啉”是抗腫瘤光動力活性很低而皮膚光毒性又較高的成分，不能起到控制質量的作用。