[發明專利]用于治療神經障礙的艾地苯醌組合物

無效

• 申請號: 200910178045.7
• 申請日: 2009-09-25
• 公開（公告）號: CN101732295A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 約瑟夫·施瓦茨;邁克爾·韋斯帕皮爾
• 申請（專利權）人: 阿爾法里克斯公司
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P25/00;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/32;A61P25/30
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明涉及制備適于腸胃外給藥的艾地苯醌(Idebenone)的穩定制劑的領域。與肝中發生的高代謝(“首過效應”)相關的現有的艾地苯醌的口服劑型不能在急性情況下或在患者無意識的情況下給藥。因此艾地苯醌的可注射形式是高度期望的。

背景技術

神經元損傷、神經變性疾病和綜合征(阿爾茨海默病、多發性硬化、弗里德賴希共濟失調(Friedrich’s?ataxia)、腦和脊髓損傷及神經外傷、中風、帕金森病、酒精中毒和發作性睡病(narcolepsy)、術后恢復綜合征和麻醉后恢復綜合征)及許多其它病癥需要有效的治療和預防[1]。

術后中風和認知缺陷(POSCD)綜合征是常見的，特別是在進行廣泛性外科手術(extensive?surgical?procedure)如心臟手術或髖關節置換手術的老年人中。在北美洲，每年進行超過250萬例這樣的外科手術，而POSCD的發病率超過30％。存在對介入(intervention)的迫切需要，而對于這種使人痛苦的術后病癥還沒有足夠的治療選擇。在美國，僅就心臟手術而言每年就進行超過200萬例外科手術。長效麻醉藥的麻醉后恢復通常導致患者處于顯著的定向障礙(disorientation)和認知功能受損的狀態中并持續很長時期。即使出現了較新的短效麻醉藥，也沒有緩解老年外科手術患者的麻醉后作用[2]。

手術后嚴重不良事件(包括認知缺陷和中風)的發病率高達廣泛性外科手術的30-35％，這導致了廣泛且延長的住院期和受影響的患者及其健康護理提供者的嚴重生活質量問題。將麻醉后中風從約2.5％降低至1.5％或者將手術后認知缺陷基本上從目前的約30％降低的能力可產生顯著的成本節約和生活質量管理問題的改善。現在有大量證據表明許多老年患者在手術后經受認知衰退(cognitive?deterioration)。在針對年齡＞70歲患者的全膝置換術進行的全身麻醉對比硬膜外麻醉(具有鎮靜作用)的前瞻性隨機化試驗中，當用心理測驗進行評價時，4-6％的患者在麻醉和外科手術后六個月的認知性能(cognitive?performance)比外科手術前的基線差。另一項大型的前瞻性對照國際研究證實9.9％的患者在手術后三個月有認知缺陷，而年齡匹配的對照組中只有約3％有類似的損傷。在年齡超過75歲的患者中，14％的患者在全身麻醉和外科手術后有持續的認知缺陷[2，9]。

在許多情況下，與缺氧有關的神經變性是由于血液循環減少而引起的，并伴有自由基的過量和對線粒體活性的抑制。

抗氧化劑被認為是減少由于擴展全身麻醉(extended?general?anesthesia)而引起的腦損傷的可能保護劑(protective?agent)。各種物質-抗氧化劑和自由基清除劑(radical?scavenger)-已經在體外細胞培養物、離體腦切片和體內動物模型中得到了測試。在這些實驗中，艾地苯醌，即2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羥基癸基)-1，4-苯醌，顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著地保護腦細胞不受氧化性損傷。艾地苯醌的口服形式作為肝保護劑用于治療弗里德賴希共濟失調中的心肌萎縮(cardiac?muscle?atrophy?in?Friedreich’s?Ataxia)，并且在有限的程度上用于治療阿爾茨海默病[美國專利5,916,925“Pharmaceuticalcomposition?for?treatment?of?dementia”和美國專利6,133,322Rustin?P.等人，“Quinone?derivatives?for?treating?or?preventing?diseases?associated?with?ironoverload”]。

在對九位患有腦血管疾病的患者進行的小型人類研究中，每日給予90mg艾地苯醌，并且監測腦電圖(electroencephalogram)和臨床癥狀。結果表明艾地苯醌的補充給藥對這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產生了改善。

艾地苯醌保護培養的皮層神經元(cortical?neuron)使之不發生壞死性變性(necrotic?degeneration)。其甚至當在NMDA脈沖后30分鐘再施用時仍可挽救皮層神經元，這表明所述藥物干擾了由于過度刺激興奮性氨基酸受體而觸發的毒性反應鏈[4]。