[發明專利]具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚滿酮衍生物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 200910176473.6
• 申請日: 2009-09-16
• 公開（公告）號: CN102020638A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 魯先平;李志斌;余金迪;山松;吳仲聞;王祥輝;馬保順;寧志強
• 申請（專利權）人: 深圳微芯生物科技有限責任公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/4439;A61P43/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P35/00;A61P25/00;A61P25/28;A61P37/08;A61P11/06;A61P9/00;A61P5/00
• 代理公司: 北京安博達知識產權代理有限公司 11271
• 代理人: 徐國文

技術領域

本發明涉及同時具有蛋白激酶抑制活性和組蛋白去乙酰化酶抑制活性的2-吲哚滿酮衍生物、其合成及在治療與蛋白激酶活性異常以及組蛋白去乙酰化酶活性異常相關的疾病方面的臨床應用。

背景技術

蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一類酶，特別是催化蛋白中特定的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基的磷酸化。蛋白激酶在調節許多細胞生理過程中都起到關鍵作用，包括代謝、細胞增殖、細胞分化、細胞存活、環境-主體反應、免疫應答和血管生成。許多疾病都與由蛋白激酶調節所引發的反常的細胞應有關。這些疾病包括炎癥、自身免疫性疾病、癌癥、神經系統疾病和神經退化性疾病、心血管疾病、過敏、哮喘以及與激素相關疾病(Tan，S-L.，2006，J.Immunol.，176：2872-2879；Healy，A.ea?al.，2006，J.Immunol.，177：1886-1893；Salek-Ardakani，S.et?al.，2005，J.Immunol.，175：7635-7641；Kim，J.et?al.，2004，J.Clin.Invest.，114：823-827)。因此，人們一直致力于尋求能夠有效地治療這些疾病的蛋白激酶抑制劑。

蛋白激酶通常分為兩類，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)。

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)可分為兩類，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生長因子受體酪氨酸激酶(RTKs)。目前，至少已經確定了RTKs的19種不同的亞族，如表皮生長因子受體(EGFR)，血管內皮生長因子受體(VEGFR)，血小板源生長因子受體(PDGFR)和纖維母細胞生長因子受體(FGFR)。

表皮生長因子受體(EGFR)家族包含了四種跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，即HER1、HER2、HER3和HER4。當一組特定的配體與受體的結合后，促進了EGFR的二聚，并且導致受體中酪氨酸殘基的自磷酸化(Arteaga，C-L.，2001，Curr.Opin.Oncol.，6：491-498)。一旦受體自磷酸化后，EGFR的幾個信號轉導通路的下游就被激活了。EGFR的信號轉導通路與腫瘤生成的過程密切相關，包括細胞周期進程、細胞凋亡的抑制、腫瘤細胞的運動、入侵和轉移。EGFR的激活也刺激了血管內皮生長因子(VEGF)，它是血管生成的主要誘導體(Petit，A-M.et?al.，1997，Am.J.Pathol.，151：1523-1530)。在實驗模型中，EGFR介導的信號轉導通路的下調與腫瘤的發生密切相關(Wikstrand，C-J.et?al.，1998，J?Natl?Cancer?Inst.，90：799-800)。在許多人體腫瘤中可以觀察到突變導致的EGFR蛋白的連續擴增激活和過度表達，包括胸部、肺部、卵巢和腎臟的腫瘤。這些突變是腫瘤侵潤的決定因素(Wikstrand，C-J.etal.，1998，J?Natl?Cancer?Inst.，90：799-800)。EGFR過度表達在非小細胞肺癌(NSCLC)中是非常常見的。EGFR的活性可以通過使用抗-EGFR抗體進行阻斷胞外配體結合區或通過使用小分子抑制EGFR酪氨酸激酶來進行抑制，從而達到抑制EGFR通路下游信號傳遞的目的(Mendelsohn，J.，1997，Clin.Can.Res.，3：2707-2707)。

幾乎所有的實體瘤和間質瘤在低氧情況下都會分泌血管內皮生長因子(VEGF)。它對血管內皮是高度專一的，并且對血管增殖和滲透都能起到調節作用。VEGF水平的過度表達與微脈管密度的增加、癌癥復發和存活率降低均密切相關(Parikh，A-A.，2004；，Hematol.?Oncol.Clin.N.Am.，18：951-971?Parikh，A-A.，2004；，Hematol.?Oncol.?Clin.N.?Am.，18：951-971)。對VEGF受體來說有6種不同的配體：VEGF-A到E和胎盤生長因子。配體與內皮細胞上的特定受體(主要是VEGFR-2)相結合。VEGF-A與VEGFR-1的結合引起內皮細胞的遷移，與VEGFR-2的結合引起內皮細胞增殖、滲透和存活，VEGFR-3被認為調節淋巴血管生成。VEGF與VEGFR-2受體的結合導致了細胞內酪氨酸激酶區域的活化和自磷酸化，并進一步觸發了細胞內一連串信號的產生(Parikh，A-A.，2004，Hematol.?Oncol.Clin.N.Am.，18：951-971)。