[發明專利]一種用于胃癌治療的替加氟復方胃內漂浮膠囊

有效

• 申請號: 200910176346.6
• 申請日: 2009-09-14
• 公開（公告）號: CN101711764A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 趙志全;郝貴周
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61K31/513;A61K31/4412;A61K9/52;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及一種用于胃癌治療的替加氟復方胃內漂浮膠囊制劑。

背景技術

替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用。在體內能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質的生物合成，從而產生其抗癌作用。通過醫學基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數較高，對免疫抑制作用及對有關免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續用的安全藥物。本品口服后經胃腸道吸收，1-3小時血中濃度達最高峰。持續時間長于靜脈給藥，故能發揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。此外，對防止手術后復發、轉移有一定療效。替加氟最主要的不良反應是消化道癥狀、骨髓抑制和神經毒性反應等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體內主要經肝臟轉變為氟尿嘧啶而起作用。其作用與氟尿嘧啶相同，化療指數為氟尿嘧啶的2倍。

吉美斯他(CDHP)和氧嗪酸鉀(OXO)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當FT口服進入體內后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉變成5-FU，之后除10％左右進入腸道并在乳清酸核糖轉移酶(ORTC)催化下產生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產物發揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合時，既能使腫瘤組織內5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應增加。氧嗪酸鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10％左右的5-FU進入腸道組織，在乳清酸核糖轉移酶的催化下，產生磷酸化，這一過程被認為是產生腸道毒副作用的主要原因。OXO的另外一個顯著的特點是口服進入體內后，絕大部分布于小腸粘膜細胞表面，只有極少部分時入血液循環、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小腸組織內抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內影響5-FU的活性。當OXO∶FT(M)為1∶1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應。

總之替加氟氧嗪吉美(含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀)的特點是高效低毒。目前臨床上主要使用其膠囊劑，口崩片、分散片等也有報道。盡管替加氟氧嗪吉美毒副作用小，但是對于大多數病人仍出現多種不良反應如骨髓抑制如白細胞、血小板下降；神經毒性反應如頭痛、眩暈、共濟失調、精神狀態改變等；消化道不良反應如惡心、嘔吐、腹瀉以及肝腎功能改變等。這些都給患者帶來了一定的痛苦。

胃癌是一種常見的惡性疾病，是全球范圍內致人死亡的主要病因之一，并且給臨床治療帶來很大的困難，由于胃癌起病較隱匿，目前國內臨床確診的胃癌患者大部分均屬進展期，早期發現的胃癌病人不到50％。進展期胃癌的醫漢效果并不理想，國內資料報道，進展期胃癌的5年生存率僅15％左右，國外資料也僅有5～40％。目前在治療胃癌時常采用的方法如下：

手術根治：目前胃癌的有效治療方法仍以根治性外科手術為主，早期胃癌根治性切除后，5年生存率可達90％以上，但是，目前我國就診的胃癌患者中大多數屬中晚期，細胞轉移使得50％患者無法進行手術切除，對于這樣的患者，術后5年生存率也只有20％-30％。

靜脈滴注化療：應用小劑量持續滴注5-氟尿嘧啶治療胃癌，取得了較好的療效并引起了廣泛關注。用5-氟尿嘧啶持續滴注240小時治療了35例胃癌，持續滴注組有效率為51.4％，而常規靜脈滴注組有效率僅為25.0％。但是，持續靜脈滴注與常規靜脈滴注相比，對消化道粘膜損害較大。

介入治療：對于可根治切除的進展期胃癌患者，外科術前、術后可以實施動脈介入化療；對不能根治切除的進展期胃癌患者，也可選擇相應的介入治療。由于是局部用藥，全身藥物濃度羅靜脈化療明顯減低，嘔吐發生率很低。灌注栓塞后瘤體缺血使微循環形成障礙，隨著時間的延長，化療藥物的毒性作用使瘤細胞壞死。

全身化療：化療藥物不可避免隨血液流動進入其它器官和組織，不僅造成藥物的浪費，也對其它組織器官造成一定危害。此外，由于化療藥物是通過靜脈給藥，藥物對全身各器官都會產生一定的作用，毒性較大。

發明內容