[發(fā)明專利]用作學(xué)習(xí)記憶藥物的2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-取代哌嗪]乙酯

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910175938.6
• 申請日: 2009-09-14
• 公開（公告）號: CN102020604A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李明洙;宋妍;宋明霞;劉鶴
• 申請（專利權(quán)）人: 延邊大學(xué)
• 主分類號: C07D213/30
• 分類號: C07D213/30;A61K31/496;A61P25/28
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用作學(xué)習(xí)記憶藥物的2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-取代哌嗪]乙酯及含有學(xué)習(xí)記憶藥物的2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-取代哌嗪]乙酯的藥用組合物以及它們的制備方法和醫(yī)療用途，特別是與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的用途。

背景技術(shù)

學(xué)習(xí)和記憶是大腦的重要功能之一。隨著各國人口趨于老齡化，人類的記憶功能障礙已成為醫(yī)藥學(xué)界的一個嚴(yán)重問題，老年性癡呆患者已經(jīng)超過老年總數(shù)的15％。因而，開發(fā)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的藥物，受到了各國的普遍關(guān)注。

上世紀(jì)70年代，發(fā)現(xiàn)鹽酸氯酯醒(4-氯苯氧基乙酸2-二甲氨基乙酯鹽酸鹽)具有記憶治療作用，在日本等國家作為腦代謝改善劑應(yīng)用^[1～2]。上世紀(jì)80年代以后，發(fā)現(xiàn)尼莫地平、尼卡地平、他克林、石粉甲、吡拉西坦等具有很強(qiáng)的學(xué)習(xí)記憶促進(jìn)作用^[3]。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為尋求高效、低毒的促學(xué)習(xí)記憶藥物，在2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-取代哌嗪]乙酯的哌嗪部分上改變?nèi)〈O(shè)計合成了通式(I)表示的化合物。

對于通式(I)表示的化合物，其中R為氫，苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，芐基，4-甲氧基芐基，4-甲基芐基，2-氯芐基，3-氯芐基，4-氯芐基，3，4-二氯芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2-溴芐基，4-溴芐基，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，烯丙基。

通式(I)表示的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽為與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的鹽。

通式(I)表示的化合物的制備方法：

(Ia)和(Ib)于適當(dāng)?shù)娜軇┲谢亓鞯玫酵ㄊ?I)表示的化合物。

R為氫，苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，芐基，4-甲氧基芐基，4-甲基芐基，2-氯芐基，3-氯芐基，4-氯芐基，3，4-二氯芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2-溴芐基，4-溴芐基，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，烯丙基。

通過對上述通式(I)表示的化合物進(jìn)行的藥理測試結(jié)果表明，多個化合物的促學(xué)習(xí)記憶作用較強(qiáng)，例如當(dāng)R為甲基時，在濃度為40mg/kg的情況下對小白鼠的學(xué)習(xí)記憶作用明顯。

具體實施方式

以制備2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-(4-甲基哌嗪)乙酯為例進(jìn)行說明，其它化合物的制備可以采取類似方法。

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-(4-甲基哌嗪)乙酯的制備

將2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯(Ia)0.4g(0.002mol)、2-[1-(4-甲基哌嗪)]乙醇0.86g(0.006mol)和少量有機(jī)錫催化劑，二氧六環(huán)混合，在80℃～90℃浴中攪拌8h。停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，進(jìn)行薄層層析分離，收率約70％，¹H-NMR：1.31(d，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.05(s，3H，CH₃)，2.44～2.47(m，8H，CH₂)，3.77(t，4H，CH₂)，4.26(q，J＝6.9Hz，1H，CH)，4.73(s，2H，CH₂)，7.51～8.81(m，4H，Ar-H)，IR：cm^-11732.MS：m/z?308(M+H⁺)

通式(I)化合物均可按上法合成。

參考文獻(xiàn)

[1]Lynch?G，Ctal?Dyug.Der?Res.1987；10(4)：295

[2]王淑美，肖家浩.小鼠學(xué)習(xí)記憶的促進(jìn)作用.化學(xué)世界，1984；(2)：51

[3]鄒莉波，劉干中.部分中藥對小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響.中藥藥理與臨床，1990；6(5)：16