[發明專利]含磷的二苯乙烯類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910175158.1
• 申請日: 2009-09-23
• 公開（公告）號: CN101691384A
• 公開（公告）日: 2010-04-07
• 發明（設計）人: 唐田;趙金華;王彥表;蔡敏英;馮漢林;于琳
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;C07F9/38;C07H15/203;C07H1/04;C07F9/12;A61K31/663;A61K31/7034;A61K31/6615;A61K31/661;A61P35/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明涉及一種新的化合物，具體地說涉及含磷的二苯乙烯類化合物。

本發明還涉及上述化合物的制備方法和用途。

技術背景

癌癥是人類健康的一大威脅，人類的大多數腫瘤都是由外界環境因素造成 的，全世界每年死于癌癥的人數大于500萬。雖然現在已有一些治療辦法，如 外科手術、放療、化療等可使病人治愈，但治愈率不高。用化學藥物預防及治 療癌癥，目前是制服腫瘤的最有效方法之一。

具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物及其聚合物總稱為茋類化合物 (Stilbenoid)，天然茋類化合物的單體分為順式和反式兩種。天然界中存在的 苷或苷元以反式構型較多，并常形成(E)-3，4’，5-三羥基二苯乙烯(反式-白藜 蘆醇，trans-Resveratrol)的骨架及其衍生物，分布于多種植物中。其中，白藜 蘆醇主要以反式結構存在于桑椹、花生、葡萄等70多種植物中，1940年被首 次從毛葉藜蘆(Veratrum?guandiform)的根部提取得到，它具有抗老年癡呆、 抗氧化、抗微生物、治療糖尿病、神經保護作用等諸多重要的生物活性。而且， 白藜蘆醇對癌變過程中細胞和組織變異的三個主要階段(誘導、起始和發展) 都有抑制作用，成為抑制和治療組織癌變和腫瘤發生最有前途的藥物之一。

目前，以天然產物中的活性成分為母體化合物，根據藥物分子學的原理進 行結構修飾，設計開發具有高活性、低毒副作用的新分子實體已是新藥開發的 一種重要手段。因此，以白藜蘆醇的結構為基礎進行修飾，有可能開發出高活 性、低毒副作用、抗癌譜廣、穩定性好、從而可應用于臨床的的化合物。

發明內容

本發明的一個目的是研究開發一種毒性低、抗癌譜廣、抗癌活性高、穩定 性好的含磷的二苯乙烯類衍生物。

本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。

本發明還提供含有上述化合物的藥物組合物及其用途。

根據本發明的一個目的，以天然產物白藜蘆醇及其苷(例如虎杖苷)為先 導化合物，在酚羥基上引入含磷或含磷酸酯或它們的衍生物基團，設計得到一 類具有如式(I)所示結構的含磷的二苯乙烯類化合物：

式(I)中，p、q、r、s獨立地為0-5的整數，且r+s＞0，m、n獨立地為 0-20的整數，式(I)化合物可以是順式或反式結構；

R、R′獨立地選自H、C₁-C₂₀直鏈或支鏈烷基、C₁-C₂₀酰胺基、C₁-C₂₀酰氧 基、C₁-C₂₀鏈烷酰基、C₁-C₂₀烷氧羰基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷基羰基氨基、 C₁-C₂₀烷基氨基、C₂-C₂₀直鏈或支鏈鏈烯基、C₂-C₂₀直鏈或支鏈鏈炔基、-CO₂H、 -CO₂R″′、-NH₂、-CN、-NHR″′、-OH、-OR″′、鹵素、取代的C₁-C₂₀直鏈或支 鏈烷基或者取代的C₂-C₂₀直鏈或支鏈鏈烯基，其中R″′是C₁-C₂₀直鏈或支鏈烷 基、直鏈或支鏈烯基、或直鏈或支鏈炔基；

A和B獨立地選自H、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀酰胺基、C₁-C₂₀酰氧基、C₁-C₂₀ 鏈烷酰基、C₁-C₂₀烷氧羰基、C₁-C₂₀烷基羰基氨基、C₁-C₂₀烷基氨基、羧基、 氰基、鹵素、羥基、糖基；

Ar獨立地為取代或未取代的芐基、苯基等；