[發(fā)明專利]用于局部眼科應(yīng)用的溴莫尼定和噻嗎洛爾的組合

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910174400.3
• 申請(qǐng)日: 2003-04-09
• 公開（公告）號(hào): CN101664414A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·-M·常;G·J·貝克;C·C·普拉特;A·L·巴圖辛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號(hào): A61K31/5377
• 分類號(hào): A61K31/5377;A61K31/498;A61P27/02;A61P27/06
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷;付 磊

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?3800468.2、申請(qǐng)日為2003年4月9日的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及眼科藥物組合物，具體地講，本發(fā)明涉及用于治療青光眼或眼性高血壓的眼科藥物組合物、其應(yīng)用、以及含有它們的制造物品。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及當(dāng)需要進(jìn)行青光眼或眼性高血壓治療時(shí)溴莫尼定與噻嗎洛爾聯(lián)合的局部眼科應(yīng)用。該類組合或制劑在眼科現(xiàn)有技術(shù)中可以以單獨(dú)應(yīng)用的形式獲得并且在青光眼的治療過(guò)程中在系列應(yīng)用中已經(jīng)被合用。但是，當(dāng)患者需要將單獨(dú)的藥物進(jìn)行給藥以治療單一的疾病或病癥如青光眼時(shí)在眼科方面應(yīng)考慮并預(yù)先考慮患者的并發(fā)癥。此外，長(zhǎng)期以來(lái)一直需要穩(wěn)定性增加并需要比各物質(zhì)單獨(dú)使用時(shí)所需防腐劑的有效濃度更低的安全有效的包括溴莫尼定和噻嗎洛爾的局部眼科藥物組合物。最后，因?yàn)楸娝苤S多該類局部應(yīng)用的眼科試劑可以造成全身性副作用例如瞌睡、心臟作用等等，所以需要不會(huì)增加該類局部物質(zhì)的全身濃度地來(lái)增加許多局部眼科試劑的效力。現(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)溴莫尼定與噻嗎洛爾結(jié)合符合這些條件。

在US?3,890,319中對(duì)溴莫尼定進(jìn)行了公開。在US5,856,329；6,194,415和6,248,741中公開了溴莫尼定為眼睛提供神經(jīng)保護(hù)作用的應(yīng)用。

在US?4,195,085和4,861,760中公開了作為眼科藥物的噻嗎洛爾。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的描述

溴莫尼定是一種如下式所示的α腎上腺素能激動(dòng)劑：

溴莫尼定的化學(xué)名為5-溴-6-(2-咪唑烷亞基氨基)喹喔啉L-酒石酸鹽。

噻嗎洛爾是一種如下式所示的β腎上腺素能物質(zhì)：

溴莫尼定可以由Allergan，Inc.，Irvine，加利福尼亞，以名稱為的眼科藥品的形式獲得。噻嗎洛爾可以通過(guò)各種來(lái)源獲得，包括可以從Merck?Co.，Rahway，新澤西獲得。

本發(fā)明的組合物一般被局部給藥。其劑量為例如0.001至1.0mg/每只眼睛BID；其中所列舉的質(zhì)量數(shù)值表示了兩種組分——溴莫尼定和噻嗎洛爾的總和。本發(fā)明的組合物可以以在適宜眼用賦形劑中的溶液的形式被進(jìn)行給藥。

在形成用于局部給藥的組合物時(shí)，該混合物優(yōu)選地被制備成在pH為4.5至8.0，例如約6.9的水中的0.01至0.5％重量的溴莫尼定和0.1至1.0％重量的噻嗎洛爾溶液的形式。雖然確切的方案將由臨床醫(yī)師來(lái)進(jìn)行判斷，但建議將其通過(guò)每天兩次地將一滴該溶液局部應(yīng)用到每只眼睛中來(lái)進(jìn)行應(yīng)用。在本發(fā)明的眼科制劑中可以根據(jù)需要使用的其它成分包括防腐劑、助溶劑和粘度構(gòu)造劑。

抗菌的防腐劑

該眼科產(chǎn)品一般以多劑量形式進(jìn)行包裝。因此，需要防腐劑來(lái)防止使用期間的微生物污染。適宜的防腐劑包括：苯扎氯銨、硫汞撒、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、Onamer?M或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的物質(zhì)。在現(xiàn)有技術(shù)的眼科產(chǎn)品中，該類防腐劑的用量一般為0.004％至0.02％。在本發(fā)明組合物中所用防腐劑的用量可以為0.001％至小于0.01％，例如0.001％至0.008％，優(yōu)選地為約0.005％重量，本發(fā)明組合物中所用防腐劑優(yōu)選地是苯扎氯銨。發(fā)現(xiàn)0.005％的苯扎氯銨濃度足以保護(hù)本發(fā)明的組合物不受微生物的攻擊。這種濃度與保護(hù)在各商業(yè)上可獲得的單獨(dú)的眼科產(chǎn)品中的噻嗎洛爾所需的0.01％的苯扎氯胺相比可以同樣有益。此外，與FDA批準(zhǔn)的將溴莫尼定眼科溶液即眼科溶液一天三次地進(jìn)行給藥和將噻嗎洛爾眼科溶液即眼科溶液一天兩次地進(jìn)行給藥的方案相比，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)將本發(fā)明的組合物一天兩次地進(jìn)行給藥時(shí)已經(jīng)可以獲得足夠的降低眼內(nèi)壓的作用。用本發(fā)明的組合物使得患者接觸的苯扎氯銨相當(dāng)分別使用和進(jìn)行給藥時(shí)所接觸苯扎氯銨量的67％和50％。在FDA批準(zhǔn)連續(xù)進(jìn)行和給藥的附加治療中，患者接觸到的苯扎氯銨濃度幾乎為將本發(fā)明組合物一天兩次地進(jìn)行給藥時(shí)患者所接觸苯扎氯銨濃度的三倍。(注意到已知苯扎氯銨在高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒性。因此，在由苯扎氯銨提供防腐作用的同時(shí)將患者所接觸到的苯扎氯銨最小化顯然是十分理想的。)

助溶劑：