[發(fā)明專利]有機(jī)硅衍生物與校準(zhǔn)的透明質(zhì)酸片段結(jié)合而成的復(fù)合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910174145.2
• 申請(qǐng)日: 2009-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101712728A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 瑪麗-克里斯廷·塞甘
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 愛(ài)西美有限公司
• 主分類號(hào): C08B37/08
• 分類號(hào): C08B37/08;A61K8/73;A61Q19/08
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及將有機(jī)硅衍生物與一個(gè)或多個(gè)經(jīng)校準(zhǔn)的透明質(zhì)酸片段結(jié) 合而成的復(fù)合物，以及所述復(fù)合物在預(yù)防和修復(fù)皮膚損傷方面的用途。

背景技術(shù)

由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的重復(fù)單元組成的線性多 糖，也就是透明質(zhì)酸存在于許多結(jié)締組織(皮膚、肌腱、肌肉等)的細(xì)胞外 基質(zhì)中，更準(zhǔn)確而言，作為被稱作“透明質(zhì)多糖(hyaluronane)”的聚陰離 子存在。

例如在皮膚中，透明質(zhì)酸(以下稱為“HA”)是主要的成分之一。實(shí)際 上，它在真皮和表皮的細(xì)胞外基質(zhì)中大量地存在。它的親水性和粘彈性 使其在保持皮膚水分、體積和凝聚力方面都扮演著必不可少的角色。

由成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞合成的HA(以下稱為“天然HA”)主要作 為分子量很大(＞2000kDa，甚至能夠達(dá)到4000kDa)的聚合物存在，該聚 合物可具有10000個(gè)雙糖的鏈(Hascall?V.C.等，GlycoForum/Hyaluronan Today(1997)，chapter?1)。

然而，天然HA在皮膚中要經(jīng)受一系列生理?yè)p傷反應(yīng)，特別是酶的 反應(yīng)，這被稱為分解代謝，其將天然HA分解成更小的片段(以下稱為“片 段化HA”)。這些年來(lái)，各種研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在關(guān)注HA的分解代謝及其在 有機(jī)體中的影響。而且所有這些研究工作的結(jié)論是基本上一致的，即， 片段化HA具有與天然HA不同的性質(zhì)，隨其片段大小不同，也就是說(shuō) 隨著它們的分子量不同，觀察到了不同的生物作用，有時(shí)甚至是相反的 作用(Noble?P.W.，Matrix?Biol.(2002)，vol.21，pp.25-29；Asari?A.， GlycoForum/Hyaluronan?Today(2005)，chapter?29及其所引用的參考文 獻(xiàn))。

因而，據(jù)報(bào)道，高分子量的HA片段具有再生和愈合的作用，在炎 癥過(guò)程中起調(diào)節(jié)劑的重要作用，但也有免疫抑制劑的作用。相反，那些 低分子量的低聚物被認(rèn)為是能夠激活免疫細(xì)胞并傳遞內(nèi)源性應(yīng)激信號(hào)的 實(shí)體，但也能作為炎癥和血管生成的強(qiáng)效誘發(fā)物(Stern?R.，Clin.Dermatol. (2008)，vol.26，pp.106-122；Krasinski?R.等，Postepy?Hig.Med.Dosw (2007)，vol.61，pp.683-689)。

當(dāng)更加確切地涉及皮膚時(shí)，據(jù)報(bào)道，分子量為50kDa～400kDa的被 稱為“中間尺寸”的片段對(duì)培養(yǎng)的角質(zhì)細(xì)胞的增殖有刺激作用(Kaya?G.等， PLoS?Medicine(2006)，vol.3，pp.2291-2303)。局部施用基于分子量為 50kDa～750kDa(在法國(guó)專利申請(qǐng)F(tuán)R?2865651的說(shuō)明書(shū)中被描述為“低分 子量”)的HA片段的制劑之后也觀察到同樣的作用。然而，這種有益的 性質(zhì)，特別是對(duì)表皮增厚的皮膚的更好的屏障作用，在小于50kDa的小 HA片段中卻沒(méi)有觀察到(Kaya?G.等，PLoS?Medicine(2006)，vol.3，pp. 2291-2303)。

盡管在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)認(rèn)為為了獲得對(duì)皮膚的單純表面和角質(zhì)層 的益處而進(jìn)行的HA的跨皮輸送僅涉及分子量非常低的HA片段 (＜50kDa，Tammi?R.等，J.Invest.Dermatol.(1991)，vol.97，pp.126-130)，但 此后提出了更大尺寸的HA片段，即360kDa～400kDa的片段(Brown?T.J. 等，J.Invest.Dermatol.(1999)，vol.113，pp.740-746)或者上述中間片段 (50kDa～400kDa)在表皮中的擴(kuò)散能力。利用上面提到的基于HA(50 kDa～750kDa)的局部制劑，這種擴(kuò)散甚至能夠到達(dá)真皮。

在化妝品領(lǐng)域，特別是對(duì)抗皮膚衰老的領(lǐng)域中，可將一些具有適當(dāng) 尺寸的片段化透明質(zhì)酸局部施用于皮膚以對(duì)抗衰老效應(yīng)或者外在的因素 (自由基、紫外線、污染等)。實(shí)際上已經(jīng)確證老化或者紫外線照射能夠影 響HA的分解代謝和片段的釋放，并能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)量更少且分布更 加不均(Meyer等，J.Invest.Dermatol.(1994)，vol.3，pp.385-389)。然而， 化妝品方面的應(yīng)用不希望具有不需要的繼發(fā)效應(yīng)，例如上面提到的小透 明質(zhì)酸片段的促炎作用。

發(fā)明內(nèi)容