[發(fā)明專利]一種拉坦前列素眼用即型緩釋凝膠

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910170205.3
• 申請(qǐng)日: 2009-09-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102008427A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王小倩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 王小倩;劉劍卿
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/08;A61K31/5575;A61K47/32;A61K47/38;A61P27/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

提供一種拉坦前列素眼用即型緩釋凝膠；該藥物用于開(kāi)角型青光眼及用其它藥物難以治療或耐受的眼壓過(guò)高病人的局部治療。可解決普通滴眼劑眼內(nèi)滯留時(shí)間短、生物利用度不高的問(wèn)題，也克服了普通眼用凝膠缺乏良好的鋪展性，劑量不易控制的問(wèn)題；將眼用藥物的生物利用度從1％-3％提高到15％-20％，為眼用緩釋制劑在臨床的推廣提供依據(jù)。

背景技術(shù)

我國(guó)40歲人口中青光眼患者高達(dá)940萬(wàn)其中致盲患者達(dá)520萬(wàn)，而且絕大部分為慢性病程，需要長(zhǎng)期使用降眼壓藥物治療。前列腺素類滴眼液具有副作用少，高效安全的特點(diǎn)，降眼壓幅度大而穩(wěn)定，使用方便，幾乎無(wú)全身副作用，已經(jīng)成為歐美、日本的抗青光眼一線用藥。因國(guó)內(nèi)尚無(wú)本品銷售及進(jìn)口品，其市場(chǎng)前景極為可觀。

青光眼是由于眼壓升高導(dǎo)致視神經(jīng)損害和視野缺損的一類疾病，是當(dāng)今最主要的不可逆性致盲眼病，在我國(guó)，原發(fā)性青光眼有上千萬(wàn)人之多，藥物降眼壓是早期青光眼治療最有效最重要的手段。降低眼壓仍然是唯一有效措施，它可減輕青光眼對(duì)視野所造成的損害，因此研發(fā)降眼壓藥在青光眼的治療中極為重要。青光眼視神經(jīng)保護(hù)藥物的種類不少，新的藥物不斷推出，理想的抗青光眼藥物應(yīng)具備以下特點(diǎn)：①良好的降眼壓效果；②對(duì)夜間眼壓和眼壓波動(dòng)的良好控制；③促進(jìn)生理性房水排出途徑排出量增加；④具有視神經(jīng)保護(hù)作用：提高視乳頭血流灌注量，阻止并逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞調(diào)亡過(guò)程；⑤具有藥物協(xié)同作用；⑥局部和全身副作用輕微，使用方便，患者依從性良好。符合上述特點(diǎn)的藥物應(yīng)是未來(lái)抗青光眼藥物開(kāi)發(fā)和研究的方向。前列腺素類滴眼液具有上述的特點(diǎn)，降眼壓幅度大而穩(wěn)定，使用方便，幾乎無(wú)全身副作用，已經(jīng)成為歐美、日本的抗青光眼一線用藥。

研制合適的眼部制劑是極富挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。眼部的解剖學(xué)、生理學(xué)、生化學(xué)性質(zhì)使得眼部外用藥物的滲透性很差。如何讓更多得藥物滲透到眼內(nèi)、而不造成眼組織的持久損傷，是當(dāng)前眼部給藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)。為了及時(shí)有效的治療和控制病情，合理的劑型能保證眼部用藥的安全有效，提高藥物的生物利用度。因此研制新的眼部給藥劑型始終是非常必要的。

拉坦前列素(latanoprost，商品名Xalatan)是1996年開(kāi)發(fā)出的治療青光眼和高眼壓新藥。它是前列腺素(PGF2α)的類似物，以異丙酯的形式存在。化學(xué)名稱為[[1R]12(z)，2β(R*)，32，52]]-7-[3，5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯戊基)環(huán)戊基]-5-庚烯酸-1-甲基乙基酯。

理化性質(zhì)：本品為幾乎無(wú)色的淺黃色粘性油狀物，其相對(duì)分子質(zhì)量為432.58，化學(xué)分子式為C26H40O5。

藥理作用：拉坦前列素是一種新型苯基替代的丙基酯前列素F2a，為選擇性F2a受體激動(dòng)劑。它是一種無(wú)活性但能迅速滲透到角膜里的物質(zhì)，在角膜和血漿中可水解為具有活性的游離酸。它能增加房水通過(guò)眼角素層的流出量，用藥量小，但促進(jìn)房水充出量大，藥液能滲透到眼球上睫脈絡(luò)膜上層，具有良好降眼壓效果。本品還可將使青光眼患者通常會(huì)堵塞的眼球小梁結(jié)構(gòu)篩網(wǎng)通暢。拉坦前列素有別于迄今為止所有在應(yīng)用的抗青光眼藥物其獨(dú)特的降眼壓機(jī)制是通過(guò)增加葡萄膜鞏膜外流而降低眼壓，不影響房水生成，臨床前資料證實(shí)，它通過(guò)松弛睫狀體的平滑肌，降解細(xì)胞外基質(zhì)，重組細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原，改變細(xì)胞形態(tài)，開(kāi)放細(xì)胞間隙等促進(jìn)房水的外流，它不抑制房水的生成，更有利于眼前段組織的營(yíng)養(yǎng)和代謝，文獻(xiàn)報(bào)道，拉坦前列素在日間，夜間均可取得相同良好的降眼壓療效，可提高夜間眼灌注壓，而夜間眼灌注壓降低是造成青光眼視乳頭改變的重要因素之一。因此，拉坦前列素也適用于正常眼壓性青光眼。拉坦前列素每日僅用1次，有助于提高患者的用藥依從性。研究未發(fā)現(xiàn)拉坦前列素在心，肺，血壓及其他方面的全身不良反應(yīng)，這也是拉坦前列素不同于B-受體阻滯劑和腎上腺素能制劑的優(yōu)點(diǎn)之一，國(guó)外資料證實(shí)，拉坦前列素是在眾多前列腺素衍生物中篩選出來(lái)的療效和不良反應(yīng)分離最好的衍生物，這是由于其特異性受體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)所決定的。局部滴用0.005％拉坦前列素后3～4時(shí)開(kāi)始生效，8～12小時(shí)達(dá)高峰，降眼壓效果持續(xù)約20～23小時(shí)，且存在后續(xù)效應(yīng)，因此一天只需用藥一次即可良好維持眼壓，局部滴用0.005％拉坦前列素后的血漿濃度很低，且衰期僅17分鐘，故全身副作用少。拉坦前列素滴眼液對(duì)于原發(fā)性開(kāi)角型青光眼和高眼壓癥的降眼壓療效較015％的噻嗎心安滴眼液更強(qiáng)，且局部不良反應(yīng)輕微，無(wú)全身不良反應(yīng)，是適合于中國(guó)人應(yīng)用的安全理想的抗青光眼藥物。