[發明專利]他索沙坦的合成方法

無效

• 申請號: 200910169890.8
• 申請日: 2009-09-08
• 公開（公告）號: CN101712682A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 王德峰
• 申請（專利權）人: 江蘇德峰醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P9/00
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所 11316
• 代理人: 鐘廷良;李沛昌

1.一種他索沙坦(1)的制備方法，其特征在于反應步驟為反應式1。

反應式1

所述反應式1中，以2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2)與對溴芐溴(3)為原料，經過烷基化反應，得到中間體8-(4’-溴芐基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4)，再由中間體4與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過偶聯反應得到2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基]甲基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(6)。中間體6再經過脫保護等步驟得到他索沙坦(1)。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述得烷基化反應是在堿存在下，由2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮與對溴芐溴在有機溶劑中，經親核取代反應得到中間體4，其中反應溫度在-20-80℃；反應時間在1-24小時內。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述烷基化反應中堿可以是有機堿也可以為無機堿；有機堿：三乙胺或二異丙基乙胺，無機堿：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉；所述熔劑選自四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯，二氧六環甲醇，乙醇中任意一種。

4.根據權利要求1所述方法，其特征在于：偶聯反應是指8-(4’-溴芐基)-2，4-二甲基-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4)與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化劑存在下，經偶聯得到2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯基]甲基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(6)。

5.根據權利要求4所述方法，其特征在于：偶聯反應溶劑可以是四氫呋喃，二乙氧基甲烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六環中任意一種；催化劑為醋酸鈀，三苯基磷，碳酸鉀組合而成。

6.根據權利要求4所述方法，其特征在于：整個反應需要在無水無氧的條件下進行，主要通過鼓氮氣或者氬氣來脫氧。

7.根據權利要求1所述方法，其特征在于：脫保護需要在酸性或條件下進行，酸為無機酸或有機酸；所述無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸；有機酸包括甲磺酸、醋酸。