[發明專利]制備斑蝥酸鈉的工藝

有效

• 申請號: 200910169374.5
• 申請日: 2007-02-13
• 公開（公告）號: CN101633661A
• 公開（公告）日: 2010-01-27
• 發明（設計）人: 郝守祝
• 申請（專利權）人: 北京世紀博康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及一種腫瘤治療藥物的制備工藝，特別涉及一種斑蝥酸鈉的制備工藝。?

背景技術

我國的中醫很早就開始使用斑蝥蟲治療腫瘤：早在十三世紀《仁齋直指方》中就記載了斑蝥有治療乳癌及腹部癌的作用。古人常用“斑蝥煮雞蛋，棄斑蝥食蛋”的偏方治療肝癌及其它消化系統癌癥，至今仍在民間沿用。該藥性味辛，熱；有大毒，可攻毒蝕瘡，歸肝、胃、腎經。有破血消{徵}，功毒蝕瘡，引赤發泡的功能，用于{徵}瘕腫塊，積年頑癬，瘰疬，贅疣，癰疽不潰，惡瘡死肌的治療。但毒副作用很大。近年發現其抗癌有效成分是體內天然存在的斑蝥素。我國對斑蝥素的臨床研究表明，斑蝥素及其衍生物等對治療原發性肝癌療效顯著，明顯優于手術治療或放療。此外，它還能治療慢性肝炎和神經性皮炎白細胞減少等。另有報道證明，斑蝥素及其衍生物對乳腺癌、食道癌、肺癌、腸癌、肝硬化等疾病也有一定療效；同時可用于治療疥癬、消瘰病；還可以通利水道，是一種很強的利尿劑。外用為皮膚刺激藥，有引赤發泡、生毛之功效，并能治惡瘡潰痛、癰疽拔膿、積年癬瘡、疣痣黑子等。經科學提取得到的斑蝥素雖然服用方便，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效劑量與毒性劑量很接近。而斑蝥酸鈉是斑蝥素的衍生物，在保持了斑蝥素的藥理活性外，降低了其毒副作用。其分子量小，易入細胞內，產生細胞毒作用，具有較強的抗腫瘤作用，是一種較為理想的抗癌藥物，具有抗腫瘤、免疫調節、升高白細胞等藥理活性，在臨床上主要用于用于晚期原發性肝癌及晚期肺癌的治療。斑蝥酸鈉作為抗腫瘤的先鋒藥物，使應用現代生物技術從斑蝥蟲中提取其有效成分，結合藥物合成技術，經過斑蝥蟲體的處理，斑蝥素的提取、純化精制，斑蝥酸鈉的合成、斑蝥酸鈉的純化精制而成，其抗腫瘤機理主要是通過抑制癌細胞的蛋白質合成，影響其RNA及DNA，抑制癌細胞的生長分裂，從而達到治療的目的。?

公告號為CN1166669C的中國專利公開了一種斑蝥酸鈉的制備工藝，包括斑蝥素提取、結晶，制備斑蝥酸鈉的幾個步驟，具體方法為將斑蝥蟲體粉末加入鹽酸浸潤24小時，再加入丙酮冷浸，過濾，分取有機相，回收丙酮至油膏狀，加入石油醚與無水乙醇混合溶液洗滌，得黃白色斑蝥素粗品；取斑蝥素粗品按1∶30重量的比例加入丙酮，回流30分鐘，趁熱抽濾，得無色澄明濾液，回收丙酮，冷卻后抽濾，得白色結晶，得斑蝥素精品；再取斑蝥素精品按1∶20重量的比例加入丙酮溶液，回流溶解，再取與斑蝥素摩爾比為1∶2的氫氧化鈉20％的溶液，反應1小時，然后蒸餾，加入活性炭回流，濃縮，干燥，得白色斑蝥酸鈉結晶粉末。然而，該方法使用了大量的丙酮，成本高，且丙酮為毒性溶劑，對操作者易產生危害。?

公開號為CN1586500A中國專利申請公開了一種斑蝥酸鈉注射劑及其制備方法，其中也公開了斑蝥酸鈉的制備步驟，其中包括斑蝥蟲粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脫脂、斑蝥酸鈉合成等步驟。該申請在提取、脫脂等步驟中，也采用了大量的丙酮，因此存在著與CN1166669C同樣的缺點。?

現有技術仍然需要一種操作簡便、污染少、對操作人員危害小的制備斑蝥酸鈉的制備方法。?

發明內容

申請人經大量研究發現，在斑蝥素提取步驟中，采用乙酸乙酯來替代丙酮作為溶劑進行提取，可以使操作時間縮短，而且達到更好的提取效果。?

同時，在斑蝥素純化步驟中，僅用石油醚進行脫脂洗滌，也能達到較好的純化效果。?

在斑蝥酸鈉的合成步驟中，申請人還另人驚訝地發現，先用異丙醇將斑蝥素溶解，然后再采用5％-20％，優選15％的氫氧化鈉溶液，可以使斑蝥酸鈉的合成時間縮短，產率增加。其中，斑蝥素與異丙醇的重量比可以是1∶5～200，優選1∶10～100，最優選1∶30～70。?

因此，本發明的目的是提供一種新的符合國家藥典要求的斑蝥酸鈉的制備方法，該方法包括采用斑蝥蟲體，經蟲體前處理、提取、純化精制得到斑蝥素精品，再經半合成而得到斑蝥酸鈉精品的工藝。該方法中沒有采用丙酮等毒性溶劑，工藝簡單、安全、方便、快捷、經濟，產品質量穩定，純度高，且能達到良好的收率。?

本發明是采用以下技術方案實現的，具體包括斑蝥蟲體的處理，斑蝥素的提取、純化精制，斑蝥酸鈉的合成、斑蝥酸鈉的純化精制步驟：?

(1)斑蝥蟲體的處理。?

將符合國家藥典標準的干燥斑蝥蟲體進行挑揀，除去土塊等雜物，粉碎。?

(2)斑蝥素的提取。?