[發(fā)明專利]止痛劑和使用方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910168311.8
• 申請日: 2002-08-29
• 公開（公告）號: CN101675926A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·史密斯-卡里斯;F·S·卡魯索;P·克魯克斯;K·J·凱拉;校迎憲
• 申請（專利權(quán)）人: 恩德制藥公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K31/4015;A61K31/4439;A61K31/444;A61P25/04;A61P25/30;C07D207/06;C07D207/267;C07D207/22;C07D207/20;C07D401/04;C07D401/14
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 唐曉峰

相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求保護2001年8月29日提交的美國臨時申請No. 60/315,530的優(yōu)先權(quán)，其全文引用在此作為參考。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及d-美沙酮代謝產(chǎn)物和它們的類似物以及它們用于誘導(dǎo) 止痛和/或用于抑制濫用性物質(zhì)濫用的方法，例如阿片類、可卡因、煙 堿等。

相關(guān)領(lǐng)域的說明

疼痛和疼痛減輕的研究已經(jīng)清楚地揭示，疼痛減輕的發(fā)展并非單 一的途徑。很多不同的疼痛來源及其減輕都是已知的和可疑的。為此， 科學(xué)家不斷尋找更多的、不同的和更好的治療疼痛和減少與之有關(guān)的 副作用的途徑。

煙堿樣乙酰膽堿受體廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，在那里它 們介導(dǎo)內(nèi)源性乙酰膽堿以及煙堿與其他煙堿樣激動劑的作用。它們經(jīng) 常與主神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的細(xì)胞體和軸突締合，煙堿樣激動劑被認(rèn)為通過 這些受體發(fā)揮作用，促進大量神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，例如多巴胺、去甲腎 上腺素、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿和谷氨酸鹽(關(guān)于評論，參見Wonnacott， 1997)，以及某些垂體激素的釋放(Andersson?et?al.，1983；Sharp et?al.，1987；Flores?et?al.，1989；Hulihian-Giblin?et?al.， 1990)。多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放很可能有助于煙堿的不同效應(yīng)，有 時是相對立的效應(yīng)。例如，去甲腎上腺素的釋放通常與興奮有關(guān)，而 γ-氨基丁酸系統(tǒng)的刺激與鎮(zhèn)靜有關(guān)。

在大約70年前第一次檢查了煙堿作為止痛劑的可能性(Davis?et al.，1932)，但是它對止痛的劑量-響應(yīng)關(guān)系得出較差的治療指數(shù)，這 不利于它的開發(fā)。最近發(fā)現(xiàn)了地棘蛙素的止痛性質(zhì)，它是一種有力的 煙堿樣激動劑，是由Daly和同事從厄瓜多爾青蛙皮膚中分離的 (Spande?et?al.，1992)，已經(jīng)重新引起人們對作用于煙堿受體的藥 物的止痛可能性的興趣(Bannon?et?al.，1998；Flores?and Hargreaves，1998；Flores，2000)。

有可能一種以上的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在止痛中扮演重要角色。例如， 美沙酮是一種合成的μ-阿片激動劑，具有與嗎啡相似的止痛性質(zhì) (Kristensen?et?al.，1995)，也可用于阿片成癮的治療。(±)-美沙 酮的大部分嗎啡樣止痛性質(zhì)歸因于(-)-對映體，因為(+)-對映體的阿 片性質(zhì)要弱得多(Scott?et?al.，1948；Smits?and?Myers.1974；Horng et?al.，1976)。不過，(+)-美沙酮在有些實驗?zāi)Ｐ椭械拇_顯示止痛 效力(Shimoyama?et?al.，1997；Davis?and?Inturrisi，1999)，這 也似乎削弱了嗎啡耐受性的發(fā)展(Davis?and?Inturrisi，1999)。

除了對阿片受體的激動作用以外，美沙酮競爭NMDA受體通道內(nèi)的 [³H]MK801結(jié)合位點，阻滯NMDA受體介導(dǎo)的反應(yīng)(Ebert?et?al.， 1995)；此外，美沙酮的兩種對映體對[³H]MK801結(jié)合位點幾乎是同 等效力的(Gorman?et?al.，1997)。若干阻滯NMDA受體的藥物，例如 MK801、苯環(huán)利定、右甲嗎喃和dextrorphan，也阻滯神經(jīng)元煙堿受體 (Ramoa?et?al.，1990；Amador?and?Dani，1991；Hernandez?et?al.， 2000)。煙堿受體和NMDA受體在疼痛途徑中都有牽連，并且是經(jīng)歷疼 痛感覺的可能機理。因此，發(fā)明人檢查了美沙酮、其代謝產(chǎn)物和結(jié)構(gòu) 類似物(圖1)對神經(jīng)元煙堿受體的效應(yīng)。

除了參與疼痛減輕以外，最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些煙堿受體可以在限制 濫用行為中扮演角色。

可能被濫用的物質(zhì)包括阿片類、脫氧麻黃堿、致幻劑、精神病治 療劑、可卡因和其他。有些濫用性物質(zhì)是敏銳的和普遍的。也許最普 遍的之一是煙堿，見于煙草產(chǎn)品中。本文所用的術(shù)語“濫用性物質(zhì)” 表示任何可能引起濫用的物質(zhì)，產(chǎn)生依賴性或者誘發(fā)尋求藥物的行為。

在針對d-美沙酮及其代謝產(chǎn)物EMDP和EDDP的研究期間，發(fā)明人 發(fā)現(xiàn)EMDP和EDDP及其新穎的類似物誘導(dǎo)止痛，可以獨立或同時用于 制止一種或多種上述濫用性物質(zhì)的濫用。

發(fā)明概述