[發明專利]含有雷帕霉素類似物的醫療裝置

有效

• 申請號: 200910168208.3
• 申請日: 2002-09-10
• 公開（公告）號: CN101637624A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: K·W·莫利森;A·M·萊卡普泰因;S·E·布爾克;K·R·克羅馬克;P·J·塔查;Y·-C·J·陳;J·L·陶納
• 申請（專利權）人: 艾博特公司
• 主分類號: A61L27/54
• 分類號: A61L27/54;A61L27/28;A61L27/58;A61L29/16;A61L29/08;A61L29/14;A61M31/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉粉寶

本申請是2001年9月10日遞交的美國系列號No.09/950,307的連續部分，而No. 09/950,307是1999年11月2日遞交的美國系列號No.09/433,001的連續部分，而No. 09/433,001本身是1998年9月24日遞交的美國系列號No.09/159,945，現在為美國專利No. 6,015,815的連續部分，引入本文作為參考。

技術領域

本發明涉及具有免疫調節活性的新化合物和用于制備新化合物的合成中間體，特別是大 環內酯免疫調節劑。更具體地說，本發明涉及雷帕霉素的半合成類似物，及其制備用工具， 含有這樣的化合物的藥物組合物，和使用所述的物質進行治療的方法。

背景技術

自從引入到器官移植和免疫調節領域，已經發現環孢菌素類化合物(環孢菌素A)有廣泛的 用途，并且已經導致移植操作的成功率顯著增加。近來，已經發現幾個種類的大環的化合物 具有有效的免疫調節活性。Okuhara等人在1986年6月11日出版的歐洲專利申請No.184,162 中公開許多從鏈霉菌屬分離的大環的化合物，包括免疫抑制FK-506，一種23-員環的大環內 酯，它是從S.tsukubaensis菌株分離的。

從吸水鏈霉菌yakushimnaensis中已經分離了其他的相關的天然產品，例如FR-900520和 FR-900523，它們在C-21的烷基取代基不同于FK-506。由S.tsukubaensis產生的另一種類似 物FR-900525不同于FK-506，以脯氨酸基團替代apipecolic?acid成分。與環孢菌素和FK-506 關聯的不令人滿意的副作用已經導致對具有改善的功效和安全的免疫抑制的化合物包括局部 有效的，但是全身無效的免疫抑制劑的連續的研究(美國專利No.5,457,111)。

雷帕霉素是吸水鏈霉菌產生的大環的三烯抗生素，發現它在體外和體內具有抗真菌的活 性，特別是抗白色念珠菌(C.Vezina等人，J.Antibiot.1975，28，721；S.N.Sehgal等人J.Antibiot. 1975，28，727；H.A.Baker等人，J.Antibiot.1978，31，539；美國專利No.3,929,992；和美國專 利No.3,993,749)。

已經證明單獨的雷帕霉素(美國專利No.4,885,171)或與picibanil聯合(美國專利No. 4,401,653)具有抗腫瘤活性。在1977年，雷帕霉素還顯示在變應性的腦脊髓炎實驗模型，一 種多樣的硬化癥模型中，在輔助的關節炎模型，一種類風濕關節炎中，有效地作為免疫抑制 劑；并且證明可有效地抑制IgE-類似的抗體的形成(R.Martel等人，Can.J.Physio.Pharmacol.， 1977，55，48)。

在FASEB，1989，3，3411也已經公開了雷帕霉素的免疫抑制作用，如在組織不相容的嚙 齒動物中，能夠延長器官移植的存活時間(R.Morris，Med.Sci.Res.，1989，17，877)。由M.Strauch 公開了雷帕霉素抑制T-細胞活化的能力(FASEB，1989，3，3411)。在Transplantation?Reviews， 1992，6，39-87中評論了雷帕霉素的這些和其他生物學作用。

已經證明雷帕霉素在動物模型中減少內膜(neointimal)增殖，在人體中減少再狹窄 (restenosis)的速度。已經公開的證據顯示雷帕霉素也顯示抗炎性的作用，支持其選擇為治 療類風濕關節炎的藥劑的特性。因為細胞增殖和炎癥被認為是氣囊血管成形術和支架放置之 后形成再狹窄損害的成因因素，雷帕霉素和其類似物已經被推薦為用于預防再狹窄。

已經證明雷帕霉素的一酯和二酯衍生物(在31和42位酯化)可用作為抗真菌劑(美國專利 No.4,316,885)和作為水溶性的雷帕霉素前藥(美國專利No.4,650,803)。

雷帕霉素和30-二甲氧基雷帕霉素的發酵和純化已經在文獻中描述(C.Vezina等人J. Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，721；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，727； 1983，36(4)，351；N.L.Pavia等人，J.Natural?Products，1991，54(1)，167-177)。