[發明專利]具有新穎核殼結構和pH響應性的磁性納米粒子及用途

無效

• 申請號: 200910166438.6
• 申請日: 2009-08-17
• 公開（公告）號: CN101649101A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 劉克良;閻虎生;郭淼;閻宇
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C08L53/00
• 分類號: C08L53/00;C08K3/22;C08J3/20;H01F1/11;A61K47/34;A61K31/704;A61K31/407;A61K31/136;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 夏正東

技術領域

本發明的目的是提供一種具有磁性、pH敏感、最外層為生物相容性好的聚乙二醇、次外層為疏水性可調節的聚陰離子和核為Fe₃O₄納米粒子的多層核-殼結構的復合納米粒子(納米載體)及其制備方法和該復合納米粒子作為藥物的載體的應用。

背景技術

聚合物/磁性納米粒子復合材料是將磁性無機納米粒子分散于聚合物基體中形成的復合材料。由于此種材料結合了聚合物和磁性無機納米粒子的優點，兼具磁響應性和聚合物的功能性，因而在醫學、生物化學及工業應用等領域顯示出廣泛的應用前景，包括細胞分離、分類、免疫測定、固定化酶、催化劑分離、核磁共振成像等。其中，對聚合物/磁性納米粒子復合材料在藥物控釋方面的應用研究的最為廣泛。

某些用于治療的藥物如癌的化療藥通常具有毒性高、溶解性差、體內循環時間短等缺點，導致應用受到了很大的限制。減少藥物的毒性，提高藥物的生物利用度是醫藥學面臨的一個具有挑戰性的問題。由于各種藥物釋放和靶向系統能夠減少藥物降解及損失，降低副作用，提高生物利用度，因而對它們的研究越來越受重視。其中藥用載體發展迅速，微球、脂質體和聚合物納米粒子是研究最多的藥用載體，它們各具優缺點。微球適合化學栓塞及局部注射，但不適于注射用藥；脂質體可用于多種給藥途徑和制劑，當它作為抗癌藥物載體時可使藥物選擇性地殺傷癌細胞，提高療效，但它的結構不穩定，易被網狀內皮組織系統清除。與前兩者相比，聚合物納米粒子作為藥物載體具有獨特的優勢。組成納米粒子的聚合物的結構多變、穩定、載藥范圍廣。聚合物納米粒子的表面如果由親水性和生物相容性好的聚合物如聚乙二醇(PEG)覆蓋，則其不易被網狀內皮組織系統清除，具有優良的組織滲透性，在體內滯留時間長。聚乙二醇(包括甲氧基聚乙二醇等衍生物)具有非常好的生物相容性，其免疫原性極弱，已經獲美國FDA批準用作多種藥物制劑的添加物或載體，可用于口服、靜脈注射等給藥。

靶向釋放策略包括：(1)被動靶向：納米粒子不易透過正常組織的毛細血管壁，但易透過癌、炎癥和血管梗塞等病變組織的多孔性的血管系統，進入到這些組織中，而這些組織的弱的淋巴引流作用又使進入的納米粒子不易再擴散出去，即EPR作用。(2)配體靶向：將對癌細胞有特異識別作用的配體偶聯于載體的表面，從而識別癌細胞。(3)生理微環境感應釋放：如pH感應釋放，負載的藥物在血液中(pH7.4)不釋放，當負載藥物的載體到達癌組織并通過細胞內吞作用進入癌細胞后，由于細胞內較酸性的環境(pH?4-6)使藥物釋放。(4)物理作用激發靶向釋放：如超順磁性的載藥納米粒子通過外磁場達到靶向目的。近年來，將多種靶向策略集中于同一體系來增加靶向作用。如Nasongkla等將抗癌藥阿霉素和磁性Fe₃O₄納米粒子簇通過疏水作用包埋于PEG-PLA(PLA為聚乳酸)的膠束中，在酸性條件下阿霉素質子化使其水溶性增大而釋放，在pH?7.4和5.0時6小時分別釋放1.7％和10.4％。這一釋放體系的缺點是藥物負載量低和釋放速率低(參考：N.Nasongkla，E.Bey，J.Ren，H.Ai，C.Khemtong，J.S.Guthi，S.F.Chin，A.D.Sherry，D.A.Boothman?and?J.Gao，Nano?Lett.，2006，6，2427-2430)。Yang等報道了類似的多功能體系，所用嵌段共聚物為PEG-PLGA(PLGA為乳酸和2-羥基乙酸的無規共聚物)，此載體對阿霉素的負載量也僅有3.5％(參考：J.Yang，C.H.Lee，H.J.Ko，J.S.Suh，H.G.Yoon，K.Lee，Y.M.Huh?and?S.Haam，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46，8836-8839)。

因此，開發載藥量高、釋放速度快的多功能藥物靶向控釋載體是十分需要的。