[發明專利]用于治療TWEAK相關病癥的方法

無效

• 申請號: 200910165731.0
• 申請日: 2003-04-09
• 公開（公告）號: CN101683520A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: 琳達·伯克利;阿尼拉·賈庫博夫斯基;蒂莫西·鄭;咸庚旼
• 申請（專利權）人: 比奧根艾迪克MA公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K39/395;A61P43/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 閔 丹

本申請是中國申請03813317.2的分案申請，該母案于2003年4月9日 以國際申請號PCT/US2003/011350提交，于2004年12月09日進入中國國 家階段，本分案采用了與該母案一致的發明名稱。

技術領域

本發明涉及用于治療TWEAK相關病癥的方法和試劑，該病癥包括心 臟、肝臟、腎臟、肺、脂肪、骨骼肌、神經、骨、軟骨、皮膚、胃腸道、胰 腺、生殖器官和結締組織疾病。本發明還涉及用于鑒定治療TWEAK相關病 癥的TWEAK的激動劑或拮抗劑的方法。此外，本發明涉及表達編碼TWEAK 多肽或其片段、類似物或突變體的外源DNA的轉基因動物，以及用這種動 物來鑒定TWEAK激動劑或拮抗劑的方法。本發明還涉及用于診斷基于 TWEAK表達的疾病的方法。本發明還涉及用TWEAK多肽、激動劑或拮抗 劑來影響祖細胞的細胞增生和分化的方法。

背景技術

腫瘤壞死因子家族成員的配體因其結構與TNF-α相似而如此命名，是各 種過程如炎癥反應、細胞免疫和凋亡中的重要成分。TNF配體可能作為II 型膜結合蛋白通過直接細胞與細胞接觸而局部起作用，或作為具有自分泌、 旁分泌或內分泌功能的分泌蛋白而起作用。TNF家族成員通過其C末端的 細胞外結構域結合TNF受體(TNF-R)成員。各種TNF家族成員包括TNF、 淋巴毒素(LT)、Fas、CD27、CD30、CD40、4-1BB、OX-40、TRAMP、CAR-1、 TRAIL、GITR、HVEM、osteoprotegrin、NGF、TRAIN、Kay(BAFF)、APRIL 和TWEAK(TNF相關而誘導細胞死亡的能力弱。

該細胞因子受體家族的特定特征在于富含半胱氨酸的細胞外結構域，最 早通過兩種不同的TNF受體的分子克隆來顯示。該家族的基因編碼糖蛋白， 特征為I型跨膜蛋白具有細胞外配體結合結構域，單一的跨膜結構域和參與 激活細胞功能的胞質區域。富含半胱氨酸的配體結合區域具有一個緊密結合 的二硫鍵連接的核心結構域，根據特定的家族成員，該核心結構域重復出現 多次。絕大部分的受體具有四個結構域，雖然可能少至1個或多達6個。

TNF家族成員在調控免疫系統中起作用，控制細胞存活和分化，以及在 急性宿主防御系統如炎癥中起作用。本領域一直在嘗試操作TNF家族成員 來產生治療性效果，這可能提供控制疾病的獨特方法。例如，該家族的一些 配體能夠直接誘導許多被轉化的細胞的程序性死亡，如LT、TNF、Fas配體 和TRAIL。Fas和可能TNF以及CD30受體的活化能夠在未被轉化的具有免 疫調控功能的淋巴細胞中誘導細胞死亡。

誘導編程細胞死亡的能力是多個TNF家族成員的重要和被深入研究的 特性。Fas介導的凋亡似乎在外周和可能在胸腺中起調控自身反應淋巴細胞 的作用。此外，TNF和CD30系統與T細胞和大細胞退行發育的淋巴瘤細胞 系的存活相關。這種細胞系對TNF、Fas或LT-β受體信號響應的死亡具有凋 亡的特征。

TNF家族的配體抗原根據它們誘導細胞死亡的能力被分成三類。首先， TNF、Fas配體和TRAIL能夠有效地在許多細胞系中誘導細胞死亡，其受體 最可能具有極好的規則的死亡結構域。大概DR-3的配體(TRAMP/WSL-1) 也屬于這一類。接著是如TWEAK、CD30配體和LTalb2等配體，其引起僅 限于少數細胞的較為微弱的死亡信號。在這些系統中進行的研究已經證明， 存在分開的較微弱的死亡信號機制。最后，存在不能有效地遞送死亡信號的 成員?？赡芩蓄悇e的配體都對一些細胞類型產生抗增生作用，結果誘導細 胞分化，如CD40。

總之，死亡是由位于TNF受體的胞質一側的死亡結構域集聚后引發的。 這些死亡結構域協調各種信號傳導成分的組裝，引起caspase級聯活化。一 些受體缺乏規則的死亡結構域，如LTb受體和CD30，但是能夠誘導細胞死 亡，盡管較為微弱。相反，通過其他路徑如CD40發送信號是維持細胞存活 所必需的。還需要進一步鑒定和表征TNF家族成員的功能，從而便于開發 用于TNF家族相關疾病的新治療方法。