[發明專利]高純度燈盞花乙素原料藥的制備工藝

有效

• 申請號: 200910163211.6
• 申請日: 2009-12-22
• 公開（公告）號: CN101735291A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 張人偉;趙爾躍;樊獻俄
• 申請（專利權）人: 樊獻俄
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/08
• 代理公司: 云南派特律師事務所 53110
• 代理人: 張怡

技術領域

本發明涉及一種制藥學中高純度原料藥的制備工藝，尤其是原料藥的規模化、連續化、 自動化的制備工藝。

背景技術

燈盞花素系從菊科植物短葶飛蓬燈盞花又名燈盞細辛全草中分離出來的黃酮類有效成 份，其中主要成份為燈盞花乙素，又名野黃芩苷，化學名：4′5、6-三羥基黃酮-7-0-葡萄糖 醛酸苷，分子式：C₂₁H₁₈O₁₂，分子量：462.37。燈盞花乙素屬黃酮苷類，不溶于水，由于含 有羧基，可與堿或堿性鹽生成鹽，而易溶于水，棄除水不溶物。人們利用這一性質，從1984 年開始就有多家藥廠相繼制成水針劑上市，由于各家的工藝各異所致，燈盞花素原料HPLC 分析，乙素含量在75％～90％之間，由此衍生的各種制劑在臨床已廣泛用于治療心腦血管疾病， 療效顯著，但臨床上也發生了不少不良反應，如冷熱反應、皮膚瘙癢、皮疹等過敏現象，這 些現象的發生主要是由于原料藥在生產過程中未除盡其中一些致敏雜質所致，這一問題自從 燈盞花素產品問世30多年來一直未能解決，直到2004年后才逐步得以解決。

本申請人先后六次申請“高純度燈盞花乙素原料藥的制備工藝”，其專利號申請分別為 200410062573.3、200410040182.1、200410040352.6、200410079583.8、2004100479642.1和 200510010723.0，其方法均能制備純度高于99％的燈盞花乙素，隨著2009年7月1日高純度 燈盞花乙素注射劑2005版增補版標準的執行；隨著生產規模的逐步擴大，國家強制要求執行 “清潔”生產；隨著中藥現代化進程的加快，連續化、自動化要求的提高；我們發現以上專 利仍有缺陷，為了滿足燈盞花乙素原料藥不斷提高的質量要求和技術要求，實現燈盞乙素原 料藥規模化、連續化、自動化的制備是現有技術中亟待解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的旨在克服現有技術的缺點，提供一種能夠規模化、連續化、自動化的高純 度燈盞花乙素原料藥的制備工藝。

本發明所述的高純度燈盞花乙素原料藥的制備工藝由以下步驟組成：

一、在燈盞花素粗品中加入粗品重量2-15倍的水，攪拌，再加入粗品重量35～55％的精 氨酸、賴氨酸或羥賴氨酸，所述的精氨酸、賴氨酸或羥賴氨酸配制成重量百分比為10-30％的 水溶液，加熱，溫度為45℃至煮沸，制成穩定的水溶液，過濾，除棄濾渣；

二、濾液趁熱加入燈盞花素粗品重量0.1-2.0倍的酸性磷酸鹽，酸性磷酸鹽配制成重量百 分比為10-30％的水溶液；再加入所述合并液體積2-3倍的有機溶劑，使燈盞花乙素結晶；所 述的有機溶劑為能夠與水以任意比例相溶的有機溶劑；

三、在結晶物中加入以燈盞花素粗品重量計10倍以上的水，煮沸棄除殘留有機溶劑后， 待溶液冷卻至60℃以下后，再加入燈盞花素粗品重量0.2-1.0倍的轉化劑有機酸，使燈盞花乙 素鹽還原成燈盞花乙素，沉淀物過濾、烘干后即得高純度燈盞花乙素原料。

若所用原料色素過多，燈盞花乙素含量低于85％，仍采用步驟一的方法，所得濾液上型 號為D101或AB-8的大孔樹脂柱層析，棄除色素和高分子物質，由于柱層析過程燈盞花素溶 液體積增大，為了節約有機溶劑，可采用蒸餾濃縮的方法將體積濃縮到原濾液的體積后，再 進行步驟二和步驟三。上大孔樹脂的工藝方法可以采用現有技術。若所用原料較為特殊，一 次達不到目的，可以重復步驟二，使其達到要求。

上述加入的酸性磷酸鹽為磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨、焦磷酸二氫二鈉中的 一種或幾種，其作用是作為靜電效應調節劑。

上述的能與水以任意比例相溶的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、丁酮、四氫呋喃 中的一種或幾種。

上述的有機酸為冰醋酸、丙酸、醋酸酐中的一種或幾種。