[發明專利]非布索坦的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 200910163004.0
• 申請日: 2009-08-19
• 公開（公告）號: CN101671315A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 何廣衛;李豐;吳強;劉為中
• 申請（專利權）人: 何廣衛
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61K31/426;A61P19/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所
• 代理人: 王 為

技術領域

本發明涉及非布索坦的新晶型K及其制備方法，該晶型靜電小，具有良好的溶出度，適合與常規藥用輔料制備具有優良溶出度的固體制劑。

背景技術

非布索坦(Febuxostat)化學名為：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，為新型的非嘌呤類XOR抑制劑，其對XOR具有高度選擇性，并對氧化型和還原型的XOR均具有顯著的抑制作用，臨床上用于治療尿酸過高癥。

非布索坦有多種晶型，中國專利CN1275126記載了由日本帝人公司發明的A、B、C、D、G晶型和無定形及其制備方法，其中A、C、G晶型相對穩定，從工業優越性考慮優選A晶型；中國專利CN101139325A記載了由上海醫藥工業研究院發明的I、II晶型及其制備方法，其中I晶型吸濕性低，相對穩定；CN1970547A記載了由重慶醫藥工業研究院發明的H、I、J晶型及其制備方法，認為三種新晶型均穩定，適合制劑工藝過程；CN101085761A記載了由上海華拓醫藥科技發展股份有限公司發明的非布索坦微晶及其組合物，該專利是基于之前文獻報道的所有晶型制成藥物制劑后溶出度不理想而開發的新晶型，溶出度較其他晶型有明顯提高。

本發明人在研究非布索坦的晶型過程中，發現雖然CN101085761A中提到的微晶溶出度理想，但該晶型靜電較大，在制劑過程中需要輔料較多，操作極其繁瑣，且溶媒量較大，環保壓力大，不利于工業化生產。本發明人意外發現非布索坦存在另外一種新晶型，該晶型吸濕性小，穩定性好，無需特殊制劑工藝過程制備的制劑溶出即略優于非布索坦微晶，同時與微晶相比，該晶型結晶粉末靜電小，操作簡單，溶媒使用量少，成本低，在工業化方面具有明顯優越性。

發明內容

本發明目的在于提供一種穩定性好，靜電小，具有良好溶出度的非布索坦新晶型，即K晶型。本發明還提供制備K晶型的方法及其藥用組合物。

本發明的非布索坦K晶型的特征：該晶體的粉末X-射線衍射圖2θ有以下吸收峰4.82±0.2，6.64±0.2，6.88±0.2，7.22±0.2，11.74±0.2，12.82±0.2，13.28±0.2，16.00±0.2，16.50±0.2，17.50±0.2，20.98±0.2，22.02±0.2，23.00±0.2，23.82±0.2，24.70±0.2，25.18±0.2，25.84±0.2，26.68±0.2，見圖1。該晶體紅外光譜圖在1692.5cm^-1、825.5cm^-1處具有可將其與其他晶型區別開來的特征吸收峰，見圖2。

本發明的K晶型是將非布索坦與四氫呋喃加熱溶解后，濃縮結晶得到。四氫呋喃的用量為非布索坦的2～10倍，優選4倍；加熱所需溫度約為20～70℃，優選40℃。

本發明還涉及非布索坦K晶型的藥物組合物，該組合物以片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、分散片、速崩片、速溶片、緩釋片、控釋片的形式存在，非布索坦晶型K與適宜的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑(也可加適合的矯味劑)經混合，制粒，壓片(必要時可包衣)后制成片劑；加入稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑經混合、制粒、灌裝等制成膠囊、顆粒劑、干糖漿；加入甜味劑、矯味劑、水等經適宜工藝而制成口服液。使用非布索坦K晶型制成各種口服制劑因原料的溶出性能好而吸收完全。

本發明從技術角度來看，有明顯的優點：一、該晶型吸濕性小，穩定性好；二、用該晶型，無需特殊制劑工藝過程制備的制劑溶出即略優于非布索坦微晶，優于其它晶型；三、與微晶相比，該晶型結晶粉末靜電小，操作簡單，制成制劑時，無需添加大量稀釋劑；四、該晶型制備時，溶媒使用量少，成本低，在工業化方面具有明顯優越性。

以下通過對比實驗說明本發明的有益效果：

晶體I、II、A、B、C、D、G、H、I、J、K

I：乙酸乙酯作溶劑制得

II：氫氧化鈉和乙醇作溶劑制得

A：相對的穩定晶型(亞穩態)

B：由水合物G通過減壓干燥制得

C：通過溶劑介質的多晶型轉換制備得到

D：甲醇化物，其在低溫減壓條件下，從甲醇溶劑或甲醇與水形成的混合溶劑中經重結晶得到

G：水合物

H、I、J：由R₁CN(乙腈或丙腈或它們的混合物)加熱溶解后減壓過濾得到

K：由四氫呋喃濃縮結晶制得

以上晶體I、II、A、B、C、D、G、H、I、J均為現有技術。

1、非布索坦不同晶型的吸濕性測定及對比性實驗