[發明專利]鹽酸文拉法辛緩釋微丸膠囊

有效

• 申請號: 200910162006.8
• 申請日: 2009-08-07
• 公開（公告）號: CN101987091A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發明（設計）人: 姜慶偉;鄭俊麗;劉全志;楊文斌
• 申請（專利權）人: 北京天衡藥物研究院
• 主分類號: A61K9/58
• 分類號: A61K9/58;A61K31/137;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/42;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/44;A61P25/22;A61P25/24
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技術領域

本發明提供了一種新的鹽酸文拉法辛緩釋微丸膠囊及其制備方法，屬于醫藥制劑領域。

背景技術

鹽酸文拉法辛，化學名為(R/S)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己烷鹽酸鹽，分子式為C₁₇H₂₇NO₂HCl，分子量為313.87，結構式見式1，外觀為白色或類白色粉末，在水中的溶解度約為1.5g/ml，辛醇/水分配系數為0.43。臨床上用于治療各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛性焦慮癥。常見的不良反應為：胃腸道不適(惡心、口干、厭食、便秘和嘔吐)、中樞神經系統異常(眩暈、嗜睡、夢境怪異、失眠和緊張)、視覺異常、打哈欠、出汗和性功能異常(陽痿、射精異常、性欲降低)。偶見不良反應為：無力、氣脹、震顫、激動、腹瀉、鼻炎。

式1?鹽酸文拉法辛結構式

鹽酸文拉法辛是一種神經藥理學上治療抑郁癥的重要藥物，目前已上市的鹽酸文拉法辛片劑的成人用藥量是75-350mg/天，一天分2到3次分別服用。研究表明，在服用治療量的鹽酸文拉法辛普通片劑后，藥物迅速溶解，導致給藥后不久活性成分的血藥濃度迅速升高，幾個小時后活性化合物被排泄或代謝掉，血藥濃度也隨之下降，給藥后約12h，血藥濃度已逐漸下降到不足以起始治療作用的水平，因此需要再次給藥。當每天多次用藥時，最常見的副作用是惡心，實驗證明，用鹽酸文拉法辛進行治療的病人，約45％出現惡心，約17％的病人還發生嘔吐(來源：Pharmacist’s?Desk?Reference，62th，2008)。因此近年來將鹽酸文拉法辛制備成一日一次的緩釋微丸，可以極大的方便患者用藥，顯著降低不良反應的發生率。目前國內外已上市的鹽酸文拉法辛制劑見表1。

表1??國內外已上市的鹽酸文拉法辛制劑

其中，國外上市的惠氏公司的EFFEXOR?XR?capsule(中文商品名怡諾)，是鹽酸文拉法辛緩釋微丸膠囊，屬于24h長效緩釋制劑。國內上市的文拉法辛緩釋片由成都大西南制藥生產，其質量標準(中國國家食品藥品監督管理局標準YBH04802007)提供的釋放度限度見表2，表2中的釋放限度說明，國產緩釋片釋放控制在12h即釋放完全，因而不是24h長效緩釋制劑，不能滿足1日給藥1次的需求。其質量標準中描述的緩釋片為“白色或類白色片劑，表面有一小孔，除去包衣后顯白色或類白色”。從描述中可以判斷，國產緩釋片使用了滲透泵控釋技術，但由于其文拉法辛水溶性很好，即使采用滲透泵控釋技術，仍然不能達到24h緩釋效果。

表2??國產鹽酸文拉法辛緩釋片釋放限度

??時間(h)??釋放限度??2??＜25％??4??25％～50％??6??40％～65％??8??55％～80％??12??＞75％