[發明專利]含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物劑型

有效

• 申請號: 200910161148.2
• 申請日: 2003-09-19
• 公開（公告）號: CN101623274A
• 公開（公告）日: 2010-01-13
• 發明（設計）人: U·哥西普拉帕;A·南吉亞;J·卡迪納爾;R·I·戈德法布
• 申請（專利權）人: 華生制藥公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/28;A61K45/06;A61K9/16;A61K31/426;A61K31/427;A61K31/4439;A61K31/155
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司
• 代理人: 程 偉

本申請是申請號為03822362.7，申請日為2003年9月19日，發明名 稱為“含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物劑型”的中國發明專利申 請的分案申請。

背景技術

本發明涉及一種含有抗高血壓藥物與噻唑烷二酮衍生物聯用的藥 物制劑。尤其是，本發明涉及含有雙胍例如二甲雙胍或丁基雙胍或其 藥學上可接受鹽的口服劑型，例如在此引入作為參考的美國專利 Nos.3,957,853和4,080,472中所述的鹽酸二甲雙胍或二甲雙胍鹽 與也在此引入作為參考的美國專利No.4,687,777中所述的噻唑烷二酮 的衍生物聯用。

已經使用許多技術以提供控制釋放和緩釋藥物劑型以維持藥物治 療血清濃度和減少患者缺乏順從性所引起的藥物劑量不足的影響。

例如，緩釋片劑被描述為具有被半透膜包裹的滲透活性的藥物核 心。這些片劑的功能是使水樣液體成分例如胃腸液滲進包衣膜并溶解 活性成分，因此所產生的藥物溶液通過包衣膜上的通道可以被釋放。 或者，如果活性成分在滲透液中不溶解，它可以通過膨脹劑例如水凝 膠使被通過孔道。在美國專利Nos.3,845,770；3,916,899；4,034,758； 4,077,407和4,783,337中可以找到這些滲透性片劑系統的一些典型 實例。美國專利No.3,952,741教導了一種滲透性裝置，其中只有膜 內已經顯現出足夠的壓力而在膜的稀薄部分上使得膜裂解或破裂后， 活性物質才從被半透膜包裹的核心中釋放出來。

以上引用的專利中所描述的基本滲透裝置隨時間推移已被大力改 進以提供活性成分更好的控制釋放。例如，美國專利號4,777,049和 4,851,229描述的滲透劑型包括包裹核心的半透膜。該核心包含一種 活性成分和一種調節劑，其中調節劑使活性成分通過半透膜上的孔道 以脈沖方式被釋放。更進一步的改進已經包括調節包裹活性核心的半 透膜，例如，如美國專利Nos.5,178,867，4,587,117和4,522,625 改變成膜成分的比例，或者如美國專利Nos.5,650,170和4,892, 739增加包裹活性核心的包衣量。

應用抗高血糖藥物例如鹽酸二甲雙胍的某種控制釋放或緩釋形式 已被限制到使用膨脹或膠凝劑從而控制藥物的劑型釋放。此項有限的 研究由WO?96/08243的教導和Bristol-Myers?Squibb?Co.出品的商業用 鹽酸二甲雙胍控制釋放產品GLUCOPHAGE^TMXR所例證。

在美國專利No.4,687,777中已描述噻唑烷二酮衍生物。這些化 合物的聯合治療的治療作用在美國專利Nos.5,859,037；5,952,356； 5,965,584；6,150,384?and?6,172,090已經被描述。然而，這些發 明無一描述具有本發明主題優點的劑型。

在本領域中已經建議使用含有抗高血壓藥物和噻唑烷二酮衍生物 的藥物劑型。例如EPO?0?749?751(在此引入作為參考)教導包含一種 胰島素增敏劑的藥物組合物，它可以是一種與其它抗糖尿病藥聯用的 噻唑烷二酮化合物。尤其是，EPO?0?749?751教導了優選的胰島素增敏 劑是匹格列酮，它可以與其它抗糖尿病藥例如二甲雙胍，苯乙雙胍或 丁基雙胍聯用，并且更進一步地這些藥物可以與傳統賦形劑聯用(混 合和/或包衣)來掩蓋氣味或緩釋。抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物 聯用的另一個實例是美國專利No.6,011,049，(在此引入作為參考)。 此專利教導了一個采用如滲透泵或皮膚粘附片的緩釋劑型含有匹格列 酮或曲格列酮和二甲雙胍的單一藥物組合物。在此引入作為參考的美 國專利Nos.6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT 專利申請WO?01/3594和WO?01/3594中可以找到其它抗高血糖藥物和 噻唑烷二酮衍生物的聯用。

在本領域中也已知WO?99/47125和美國專利No.6,099,862中揭 示了被速釋涂層包裹的含有一種抗高血糖或降血糖藥物的二甲雙胍滲 透片劑。

盡管現有技術教導了都含有血糖化合物和噻唑烷二酮衍生物的藥 物劑型，本發明提供很多超過現有技術教導的好處將如下所述。