[發明專利]奧洛他定原位凝膠的制備與應用

無效

• 申請號: 200910160992.3
• 申請日: 2009-07-28
• 公開（公告）號: CN101966144A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發明（設計）人: 胡容峰;徐亞靜
• 申請（專利權）人: 胡容峰
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/335;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/40;A61P11/02;A61P37/08;A61P27/14
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技術領域

本發明涉及奧洛他定種眼用或鼻腔用藥物的新劑型，其在非生理狀態在為溶液，生理狀態相轉變為凝膠的制備與應用，確切地說它是奧洛他定溫度及pH敏感凝膠的制備方法及臨床適應癥。該制劑大大延長了藥物在眼部(或鼻腔)滯留時間，提高了生物利用度，改善了療效，有著理想的應用前景。?

背景技術

奧洛他定是肥大細胞穩定劑及相對選擇性組胺H1-受體拮抗劑?；铙w和體外實驗中均能抑制I型速發型過敏反應。奧洛他定對α-腎上腺素能受體，多巴胺受體，毒蕈堿I型和II型受體及5-羥色胺受體沒有作用。目前，市面上銷售的奧洛他定制劑主要是滴眼劑、奧洛他定鼻噴霧劑。其中，滴眼劑使用以后由于眼瞼眨動和淚液的稀釋作用，滴眼劑通過鼻淚管迅速排除，其生物利用度往往不足1％，需要增加給藥次數來維持藥效。眼用或鼻腔用凝膠劑常以親水性高分子材料為載體，有較好的生物相容性，為半固體制劑，可延長藥物的作用時間，減少給藥次數，但是給藥劑量不易控制。?

眼用(或鼻腔)用原位凝膠有如下特點：①具有獨特的親水性三維網絡結構及良好的組織相容性；②獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，延長了藥物的釋放時間，保持藥物在結膜囊內的有效濃度；③降低某些藥物的刺激性；④克服滴眼劑生物利用度低的缺點及眼用或鼻腔用凝膠劑劑量不易控制的缺點。?

高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的ABA型嵌段共聚物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段為內核，包裹著親水性PEO外殼的球狀膠束，其膠凝機理被認為是隨著溫度升高膠束間相互纏結和堆砌的結果。濃度越高，聚合物所占溶液的體積分數就越大，膠束數量及相互間接觸和纏結的幾率均增大，因而相轉變溫度呈現濃度依賴性，且低于某一濃度則不再形成凝膠。因此，為了保證被淚液稀釋后仍能在結膜囊內形成膠凝，眼部用藥通常給以濃度為25％的P407溶液。但是25％的P407溶液的膠凝溫度為15℃左右，需冷藏保存，但是低溫對敏感的眼部組織產生刺激，引起流淚和眨眼反射導致生物利用度降低，所以，合并使用P188，調節相轉變溫度。?

卡波姆屬丙烯酸類聚合物，它含大量羧基(約為56％～68％)，當pH值小于4時，羧基幾乎不解離，聚合物在水中分散并溶脹，但不溶解，表現出很低的黏性。無機堿或有機堿可使羧基解離，負電荷間的排斥作用導致分子鏈膨脹、伸展，低濃度的卡波?姆形成澄明溶液，在濃度較大時，分子鏈相互纏結而形成具有一定強度和彈性的半透明狀凝膠。pH值為6～12時，卡波姆形成的凝膠黏度最大。但由于形成穩定的凝膠所需酸性卡波姆的濃度較大，不易被中和且有刺激性，所以不適于單獨用作原位凝膠的基質，對眼睛有刺激性。所以，合并使用HPMC，減少卡波姆的用量。?

發明內容

本發明的目的是提供具有適應相轉變溫度和pH值的眼用或鼻腔用原位凝膠，?

本發明的目的是通過如下方案實現的：①溫度敏感型：將藥物或載有藥物的微粒或環糊精包合物溶于少量無菌緩沖液或純水中，再稱取適量泊洛沙姆(Poloxamer?407)(簡稱F127)和泊洛沙姆188(簡稱F68)在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑，調節pH和滲透壓。②pH敏感型：將藥物或載有藥物的微?；颦h糊精包合物溶于少量無菌緩沖液或純水中，再稱取適量的卡波姆980和HPMC在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑。?

(一)奧洛他定溫度敏感凝膠的研究?

1泊洛沙姆對膠凝溫度的影響?

1.1泊洛沙姆溶液的配制?

采用冷溶法制備凝膠溶液。精密量取所需的蒸餾水，置于冰水浴中，邊攪拌邊緩緩加入準確稱量的泊洛沙姆，使泊洛沙姆顆粒均被水潤濕，然后在4℃的冰箱中保存24小時以上，直至得到澄清、無團塊、分散均勻的溶液。?

1.2相變溫度的測定方法?

將適量泊洛沙姆溶液放入西林瓶中，將其放入冰浴中。瓶的橡膠塞中間打孔并插入精度為0.1℃的精密溫度計，溫度計的水銀球完全沒入泊洛沙姆溶液中。用磁力攪拌子攪拌泊洛沙姆溶液，使溶液內部溫度均勻，同時緩慢升高水浴溫度，升溫速度約為1℃/2min。同時，將抗生素瓶不斷傾斜60°，以溶液不發生流動時的溫度為相變溫度。?

1.3泊洛沙姆407的濃度與相變溫度的關系?

將泊洛沙姆依據“1.1”法制成15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％的泊洛沙姆水溶液，依“1.2”法測定其相變溫度。?