[發(fā)明專利]利奈唑胺及其制劑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910160740.0
• 申請日: 2009-07-10
• 公開（公告）號: CN101948442A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 符健
• 申請（專利權(quán)）人: 符健
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;A61K9/19;A61K31/5377;A61P31/04
• 代理公司: 海口興南知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)有限公司 46002
• 代理人: 林尤懷

1.利奈唑胺及其制劑的制備方法，其特征在于：該方法包括以下步驟：

(一)2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽合成的各組分重量配比及制備：

苯甲醛????10～20份????(S)-環(huán)氧氯丙烷??10～20份

乙醇??????20～35份????37％的HCl???????10～20份

25％氨水??10～20份????水??????????????10～20份

按各組分的重量配比，將苯甲醛、乙醇、25％氨水混合加入瓶中，再緩慢滴入(S)-環(huán)氧氯丙烷，室溫?cái)嚢?5～25h，濃縮后，加入37％的HCl及水，在35℃～45℃下攪拌2～4h，分出水層，濃縮，乙醇-石油醚析晶，抽濾，洗滌，干燥，得白色固體；

(二)(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺合成的各組分重量配比及制備：

2(2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽????2～10份

CH₂Cl₂?????????????????????????????10～30份

Ac₂O???????????????????????????????5～15份

吡啶???????????????????????????????2～8份

K₂CO₃的水溶液??????????????????????5～10份

按各組分的重量配比，將化合物2(2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽、CH₂Cl₂、gAc₂O加入瓶中，30℃時將吡啶滴入其中，滴加完畢，保溫反應(yīng)15～25h；6℃時，緩慢加入含K₂CO₃的水溶液，分出有機(jī)層，水層用CH₂Cl₂萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，蒸干溶劑，適量甲苯共沸帶水兩次，石油醚析晶，乙酸乙酯-石油醚精制，烘干，得類白色固體；

(三)3-氟-4-嗎啉基硝基苯合成的各組分重量配比及制備：

乙酸乙酯???10～35份????嗎啉?????????????2～8份

三乙胺?????3～7份??????3，4-二氟硝基苯??5～1O份

按各組分的重量配比，將乙酸乙酯、嗎啉、三乙胺加入瓶中，室溫?cái)嚢瑁徛渭?，4-二氟硝基苯，室溫靜置24小時，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，過濾得黃色固體；

(四)N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺合成的各組分重量配比及制備：

3-氟-4-嗎啉基硝基苯??????7～13份

10％Pd/C(鈀炭催化劑)?????0.5～1.0份

甲酸氨???????????????????5～10份

丙酮?????????????????????140～320份

NaHCO₃???????????????????2～15份

CBZ-Cl(氯化甲酸芐酯)?????2～10份

按各組分的重量配比，將化合物3-氟-4-嗎啉基硝基苯、10％Pd/C(鈀炭催化劑)、甲酸氨、丙酮(70～160份)加入瓶中，45℃～50℃反應(yīng)2～4h，冷至室溫，抽濾，加入丙酮(70-160份)及NaHCO₃，0℃緩慢滴加CBZ-Cl(氯化甲酸芐酯)，滴加完畢，常溫?cái)嚢?～3h，傾入冰水中，抽濾，水洗，干燥，得類白色固體；

(五)利奈唑胺合成的各組分重量配比及制備：

N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺?????????1～5份

DMF(二甲基甲酰胺)????????????????????2～6份

MeOH?????????????????????????????????0.2～0.5g份

1mol·L^-1LiOt-Bu的THF(四氫呋喃)溶液??10～25份

(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺1～3份

飽和NH₄Cl????????????????????????1.5～6.5份

飽和食鹽水???????????????????????20～40份

水???????????????????????????????15～45份

CH₂Cl₂???????????????????????????25～45份

按各組分的重量配比，在瓶中，加入化合物N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺、DMF(二甲基甲酰胺)、MeOH，20℃時，滴加1mol·L^-1LiOt-Bu的THF(四氫呋喃)溶液，5℃時將化合物(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺加入其中，室溫?cái)嚢?0～30h；反應(yīng)完畢，依次加入飽和NH₄Cl、水、飽和食鹽水、CH₂Cl₂，分出有機(jī)層，水層用CH₂Cl₂萃取，合并有機(jī)層，無水MgSO₄干燥，蒸干溶劑，乙酸乙酯-石油醚析晶，得類白色固體利奈唑胺；

(六)利奈唑胺制劑制備的各組分配比及制備

利奈唑胺????10～50份

增溶劑??????5～60份

pH值調(diào)節(jié)劑??適量

取利奈唑胺原料置容器中加入注射用水?dāng)嚢瑁尤雙H值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.0～7.0，加入增溶劑攪拌使完全溶解，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5，加入適量注射用水，得到每毫升含利奈唑胺10～50mg、增溶劑50～80mg的溶液；所得溶液中按2～8g/l加入藥用炭，20-30℃下攪拌20-60分鐘，過濾脫炭，過濾除菌，定量分裝入抗生素瓶并半加塞，放入冷凍干燥設(shè)備箱體內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥；所述的冷凍干燥按照以下方法進(jìn)行：①預(yù)凍：把分裝好的待凍干溶液放入冷凍干燥箱體的隔板上進(jìn)行預(yù)凍，降溫至-45～35℃，冷凍保溫2-5小時；②升華干燥：先將冷凝器溫度下降至-40℃，每小時以平均4-6℃升溫速度進(jìn)行解吸附，該階段總的時間控制在12-17小時；③二次干燥：將干燥器箱體板溫控制在30-40℃，制品溫度達(dá)30-40℃保持3-8小時；壓塞、軋蓋密封，即得本發(fā)明的注射用利奈唑胺粉針制劑。