[發明專利]抗癌組合

無效

• 申請號: 200910160410.1
• 申請日: 2002-09-03
• 公開（公告）號: CN101596187A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發明（設計）人: W.R.威爾遜;B.G.西姆
• 申請（專利權）人: 癌癥研究科技有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K45/00;A61P35/00;A61K31/704;A61K31/282;A61K31/7068;A61K31/513;A61K31/675;A61K31/7048;A61K31/475;A61K31/4745
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德;黃可峻

本申請是申請號為02817257.4的專利申請的分案申請，母案優先 權日為2001年9月3日，2004年3月3日進入中國；2009年5月8 日發出授權通知書。

本發明涉及化合物5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)和選自鉑化 合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環霉素、拓撲異構酶I抑制 劑、抗代謝物和拓撲異構酶II抑制劑的化合物的協同組合，它們具有 抗腫瘤活性。優選本發明涉及化合物5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA) 和選自卡鉑、吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷酰胺、依托泊苷、 長春新堿、多柔比星和伊立替康的化合物的組合。更具體地說，本發 明涉及這種組合在癌癥治療中的應用和包含這種組合的藥物組合物。

5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示：

目前已完成DMXAA的I期臨床試驗，其中動態MRI(磁共振成像) 表明它在良好的耐受劑量下引起腫瘤血流明顯減少。因此DMXAA是第 一批抗血管試劑之一，其活性(不可逆地抑制腫瘤血流)已在人腫瘤中 得到證實。這些發現與使用腫瘤或人腫瘤異種移植物的臨床前研究一 致，顯示出其抗血管活性產生長時間的抑制腫瘤血流作用，導致廣泛 的出血性壞死區域。但是，在這些研究中由充分灌注的外周中的存活 細胞快速地再生出腫瘤。在大部分的臨床前模型中所見的暫時的腫瘤 生長抑制作用與I期臨床研究中所見的腫瘤消退的欠缺一致，表明 DMXAA不太可能具有作為單一試劑的臨床用途。

卡鉑()是一種鉑配位癌癥化學治療劑。

卡鉑的化學名稱是鉑，二胺[1，1-環丁烷二羧酸合(2-)- 0，0′]-，(SP-4-2)。

順鉑()是一種用于治療多種腫瘤類型的鉑抗腫瘤劑。

吉西他濱()(HCl)是一種表現出抗癌活性的核苷類似物 抗代謝物。吉西他濱HCl是2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷一鹽酸鹽(β-異 構體)。

5-氟尿嘧啶()是一種可注射的抗腫瘤抗代謝物。它的化 學名稱是5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

環磷酰胺()可以作為用于注射的凍干餅或作為口服片劑 利用。環磷酰胺一種與氮芥化學上相關的合成抗腫瘤藥物。環磷酰胺 的化學名稱是2-[雙(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-13，2-氧氮磷雜環己烯 -2-氧化物一水合物。

多柔比星HCl()是一種從波賽鏈霉菌中分離的細胞毒 性蒽環霉素抗生素。它具有化學名稱(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6- 三脫氧-a-L-來蘇-吡喃糖基)氧]-8-羥乙酰基-7，8，9，10-四氫 -6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮鹽酸鹽。

長春新堿()是一種長春花屬 生物堿抗腫瘤藥。

依托泊苷()，(一般還稱為VP-16)是一種拓撲異構酶II 抑制劑。它是一種鬼臼毒素的半合成衍生物。它是4′-去甲基表鬼臼毒 素-9-[4，6-O-(R)-亞乙基-(beta)-D-吡喃葡糖苷]。依托泊苷可用于口 服和靜脈內給藥。

伊立替康()是一種拓撲異構酶I抑制劑。它 是一種喜樹堿的半合成衍生物?；瘜W名稱為(S)-4，11-二乙基 -3，4，12，14-四氫-4-羥基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]-吲嗪 醇[1，2-b]喹啉-9-基-[1，4′-二哌啶]-1′-羧酸酯，一鹽酸鹽，三水合 物。

現在令人驚奇地發現通過同時或順序地組合DMXAA和選自鉑化合 物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環霉素、拓撲異構酶I抑制劑、 抗代謝物和拓撲異構酶II抑制劑的化合物，優選選自卡鉑、吉西他濱、 順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷酰胺、依托泊苷、長春新堿、多柔比星和伊 立替康的化合物，實現了抗腫瘤活性的增強。

因此，本發明一方面提供一種治療癌癥的方法，所述方法包括給 需要這種治療的哺乳動物，包括人施用有效量的DMXAA或其藥學上可 接受的鹽或酯并同時或順序地施用有效量的選自鉑化合物、長春花屬 生物堿、烷基化試劑、蒽環霉素、拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物和 拓撲異構酶II抑制劑的化合物。

另一方面，本發明提供DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯用于制 備與選自鉑化合物、長春花屬生物堿、烷基化試劑、蒽環霉素、拓撲 異構酶I抑制劑、抗代謝物和拓撲異構酶II抑制劑的化合物同時或順 序給藥以治療癌癥的藥物的應用。