[發(fā)明專利]一種(±)-腎上腺素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910155560.3
• 申請日: 2009-12-17
• 公開（公告）號: CN101781220A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發(fā)明（設計）人: 方岳亮;鐘光祥;胡映松
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州亞培克生物科技有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/00
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 徐關(guān)壽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種(±)-腎上腺素的制備方法，尤其是一種以S-腎上腺素為原料制備(±)-腎 上腺素的方法。

背景技術(shù)

腎上腺素（Adrenaline，Epinephrine，AD）能激動α、β二類受體，產(chǎn)生強烈快速而短暫 的興奮α和β型效應。對心臟β1-受體的興奮，可使心肌收縮力增強，心率加快，心肌耗氧量 增加；同時作用于骨骼肌β2-受體，使血管擴張，降低周圍血管阻力而減低舒張壓；興奮β2- 受體，可松弛支氣管平滑肌，擴張支氣管，解除支氣管痙攣；對α-受體興奮，可使皮膚、粘 膜血管及內(nèi)臟小血管收縮。臨床主要用于心臟驟停、支氣管哮喘、過敏性休克，也可治療蕁 麻疹、枯草熱及鼻粘膜或齒齦出血。

藥用腎上腺素可從家畜腎上腺提取，或人工合成，其結(jié)構(gòu)式如(Ⅰ)所示：

在腎上腺素中，存在二個對映體R-腎上腺素和S-腎上腺素。主要具有生理活性的為R- 腎上腺素。

R-腎上腺素一般通過拆分(±)-腎上腺素而獲得。在將合成的(±)-腎上腺素拆分后，除了得 到活性產(chǎn)物R-腎上腺素外，還將至少得到等量的、低生理活性的S-腎上腺素。目前這些S- 腎上腺素還沒有明確的用途，一般只能當做污水被處理，造成極大地浪費，并且不利于環(huán)境 保護。

如果能將S-腎上腺素進行消旋、得到R-腎上腺素的拆分原料——(±)-腎上腺素，則能夠 使S-腎上腺素得到充分的利用、大幅度地降低R-腎上腺素生產(chǎn)成本。

因此，通過設計工藝路線和優(yōu)化工藝條件的，發(fā)明一條具有路線簡單、原料易得、成本 低、污染小的S-腎上腺素消旋工藝，以滿足(±)-腎上腺素的生產(chǎn)需求、降低R-腎上腺素生產(chǎn) 成本、提高生產(chǎn)效益，具有非常重要的實際意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以S-腎上腺素為原料制備(±)-腎上腺素的方法。

一種如式（I）所示的(±)-腎上腺素的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(a)在酸性介質(zhì)中，將如式（Ⅱ）所示的S-腎上腺素與亞硫酸氫鈉混合進行消旋反應， S-腎上腺素與亞硫酸氫鈉的重量比為1：0.1~0.5，控制反應溫度為40~80℃，反應3~8小時；

(b)將反應物料冷卻至室溫，用氨水調(diào)節(jié)pH至8.5，攪拌8~12h，過濾，對濾餅進行洗 滌、干燥，得(±)-腎上腺素灰白色粉末

進一步地，所述的酸性介質(zhì)是濃度為0.5~3M的硫酸溶液，優(yōu)選為0.5~2M。

反應溫度優(yōu)選為55~75℃。

S-腎上腺素與亞硫酸氫鈉的重量比優(yōu)選為1：0.2~0.3。

反應時間優(yōu)選為6~8小時。

本發(fā)明制備方法的產(chǎn)物(±)-腎上腺素，可被拆分得到活性產(chǎn)物R-腎上腺素和等量的S- 腎上腺素，其中的R-腎上腺素被分離后，剩余的S-腎上腺素仍可按照本發(fā)明制備方法生成(±)- 腎上腺素，再進一步拆分。

本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：(1)、提供了一種新的(±)-腎上腺素制備工藝，具有較大 應用前景；(2)、工藝過程簡便、原料易得；（3）反應條件溫和，成本低廉、環(huán)境污染小，有 利于工業(yè)生產(chǎn)。

具體實施方式

實施例1：

將2.016g?S-腎上腺素（[α]=+37.25°）加入到20ml?1M?H₂SO₄中，然后加入0.5g?NaHSO₃， 控制消旋反應溫度為65℃，反應7h。

將反應物料冷卻至室溫，用25%氨水調(diào)pH至8.5，室溫下攪拌反應過夜，約12h。過濾， 對濾餅進行洗滌、干燥，得到灰白色固體1.992g，收率為98.8%。檢測反應產(chǎn)物熔點為205-208 ℃，比旋光度[α]＝+0.17°。

實施例2：

將2.008g?S-腎上腺素（[α]=+37.25°）加入到20ml?1M?H₂SO₄中，然后加入0.2g?NaHSO₃， 控制消旋反應溫度為65℃，反應3h。

將反應物料冷卻至室溫，用25%氨水調(diào)pH為8.5，室溫下攪拌反應過夜，約12h。過濾， 對濾餅進行洗滌、干燥，得到灰白色固體1.805g，收率為89.9%。檢測反應產(chǎn)物熔點為204-208 ℃，比旋光度[α]=+3.50°。

實施例3：