[發明專利]可注射溫敏性聚碳酸酯-聚乙二醇嵌段共聚物水凝膠

無效

• 申請號: 200910154672.7
• 申請日: 2009-11-23
• 公開（公告）號: CN102070773A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 尤玉靜
• 申請（專利權）人: 臺州學院
• 主分類號: C08G63/664
• 分類號: C08G63/664;C08L67/04;A61K47/34;A61K9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及可注射溫敏性聚碳酸酯-聚乙二醇嵌段共聚物水凝膠。它是以聚碳酸酯及與其他內酯、交酯共聚物為疏水鏈段(A)和聚乙二醇(PEG)為親水鏈段(B)組成的ABA或BAB三嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液在室溫或室溫以下以液體形式存在，而在人體溫度下則變成凝膠態。由于聚碳酸酯在降解過程中不產生酸性小分子，該水凝膠降解周期可調而且微環境中pH較為穩定，有利于生物大分子藥物活性的保持。

背景技術

研究控釋制劑目的在于尋求一種能夠保持藥物的活性，給藥過程中在患處長時間維持有效的血藥濃度，而使人體其它部位的血藥濃度降到最低的方法。傳統的給藥方式有很多局限性，如藥物的生物利用度低，毒副作用較大等。近幾年發展起來的凝膠控制釋放體系對于減小藥物用量，控制藥物作用區域，提高藥物的生物利用度以及降低其毒副作用等均是一種非常好的給藥方式。

可生物降解溫敏性水凝膠，作為控制釋放藥物的載體具有如下優勢或特點：首先，聚合物水溶液在室溫下呈液體狀，黏度小，具有流動性，可以過濾除菌。其次，各種藥物可以用簡單混合的方法進行裝載，載藥量高，而且不使用有機溶劑，有利于藥物活性的保持。再次，采用注射的方式給藥減少了病人的痛苦，給藥方式方便，病人順受性強；藥物與聚合物溶液的混合物以液體形式注入體內后，可以適應體內不同的空腔形狀，不容易游走，有利于藥物的定點釋放。最后，可生物降解水凝膠在人體內可以被緩慢降解成小分子產物而被吸收，注入人體后不需要通過手術取出。

除作為可注射載藥水凝膠使用外，可生物降解溫敏性水凝膠還可方便地用于皮膚表面的藥物控制釋放，促進皮膚的生長或愈合。Lee等人，Pharmaceutical?Research，20(12)，1995-2000(2003)，將含有質粒TGF-_1的PEG-PLGA-PEG水溶液涂抹在實驗鼠傷口上，對比實驗結果表明，載有基因藥物的PEG-PLGA-PEG水凝膠膜加快了皮膚細胞增殖和膠原質的增長，促進了傷口處的表皮生長。

Rathi等人在美國專利US?6,117,949，US?6,201,072，US?6,004,573以及其相應的中國專利CN?1161396C中公開了以聚(丙交酯-乙交酯)[P(LA-GA)]為疏水性鏈段A和聚乙二醇為親水性鏈段B組成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液在低溫時為可流動的液體狀態，在30-35℃之間時開始形成水凝膠，而當溫度升高到40-70℃之間時水凝膠發生塌陷。體外藥物釋放實驗表明，在人體溫度下，胰島素和紫杉醇分別在200小時和50天內從所述水凝膠內勻速釋放完畢。然而由于所述水凝膠降解速度較快以及降解所具有的酸催化特性，水凝膠內部在降解過程中會產生大量的酸性物質，不利于活性藥物活性的保持，限制了其在活性組分控制釋放領域中的應用。另外，這些專利中所述的水凝膠的藥物釋放周期為1個月左右，無法滿足某些需要釋放周期更長的藥物的需求。

Martini等人，J?Chem?Soc，90(13)，1961-1966(1994)，Hwang等人，Biomacromolecules，6，885-890(2005)，以及Bae等人，Macromolecules，38(12)，5260-5265(2005)，報道了以聚(ε-己內酯)(PCL)為疏水性鏈段A和聚乙二醇為親水性鏈段B組成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液具有合適的溶膠-凝膠轉變溫度。然而由于聚(ε-己內酯)的降解速率極慢，所報道的水凝膠在人體內長期不被吸收，容易產生不良的組織反應和副作用，限制了其在可注射載藥水凝膠領域中的應用。

Cho等人，Biomaterials?25(2004)3733-3742報道了聚(ε-己內酯-D，L-丙交酯)-聚乙二醇-聚(ε-己內酯-D，L-丙交酯)腸胃外用藥物控制釋放載體。D，L-丙交酯和己內酯無規共聚降級了聚己內酯的熔點，使共聚物的熔點在40℃左右，略高于體溫。這樣藥物可以在聚合物融熔狀態混合，然后注入體內。由于混藥的溫度比較高，不利于蛋白、基因等藥物的活性保持。