[發明專利]一種炔丙基亞胺類化合物及其在制備MAO抑制劑中的應用

無效

• 申請號: 200910153601.5
• 申請日: 2009-09-29
• 公開（公告）號: CN101703501A
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發明（設計）人: 朱勍;賈朝
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K31/137;A61K31/4402;A61K31/47;A61K31/341;C07D207/335;C07C251/24;C07D213/53;C07D215/18;C07D307/52;A61P31/06
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

(一)技術領域

本發明涉及炔丙基亞胺類化合物在制備單胺氧化酶(MAO)抑制劑中的應用，以及一類新的炔丙基亞胺類化合物。

(二)背景技術

自從發現抗結核藥異煙肼是一種潛在的MAO抑制劑以來，對MAO抑制劑的研究成為熱點。異煙酰異丙肼成為第一個MAO抑制劑，因發現這類含有肼結構的MAO抑制劑同時能使P450s失活而導致肝臟毒性；又研究了以tranylcypromine為代表的非肼類的MAO抑制劑，這類可稱為第二代。但因為“cheese?reaction”引發高血壓，限制了其應用。因此，發展一種更為新型、高效的單胺氧化酶抑制劑是相當必要和迫切的。

(三)發明內容

本發明的目的是提供一類新型的單胺氧化酶抑制劑——丙炔基亞胺類化合物，這類單胺氧化酶抑制劑制備方法簡單，性質穩定，抑制活性高、選擇性好。

本發明采用的技術方案是：

炔丙基亞胺類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應用，所述炔丙基亞胺類化合物結構如式(I)所示：

式(I)中，

R₁為苯基或取代苯基、雜環基或取代雜環基、C1～C4脂肪基或取代脂肪基；所述雜環基為吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、喹啉基或苯并吡喃-4-酮基；所述脂肪基為直鏈或支鏈的烷基或烯基；

所述取代苯基的取代基選自下列中的一種或多種：C1～C4烷基，C1～C4烯基，C1～C4烷氧基，鹵素，羥基，硝基，苯甲氧基，苯乙烯基，羧甲酯基苯基，羥乙基甲氨基，吡啶基；上述取代基團位于苯環的2～6號位，取代基的數目1～5個，這些取代基可以是相同的也可以是不同的。

所述取代雜環基的取代基選自下列中的一種或多種：C1～C4烷基，C1～C4烯基，C1～C4烷氧基，鹵素，羥基；取代基的數目為1～5個，可以是相同的也可以是不同的。

所述取代脂肪基的取代基選自下列中的一種或多種：苯基，呋喃基，吲哚基，鹵素取代吲哚基，鹵素，羥基，硝基，羥基取代萘基。取代基的數目為1個或2個以上，可以是相同的也可以是不同的。

所述的炔丙基亞胺類化合物可依據以下方法制備：

化合物a和丙炔胺溶解在干燥的溶劑中如：THF，二氯甲烷，加入脫水劑如：無水硫酸鎂，五氧化二磷/三氧化二鋁，二氯化鋅，分子篩等，25～60℃條件下攪拌反應，反應過程用TCL板進行跟蹤，反應完全后，過濾，濾液用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水和碳酸氫鈉溶液洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得到粗品，如有必要，柱層析進行純化。

所述炔丙基亞胺類化合物為下列之一：

優選的，下列之一的化合物可用于制備MAO-A抑制劑：

優選的，下列之一的化合物可用于制備MAO-B抑制劑：

上述丙炔基亞胺類化合物可用熒光探針的方法檢測對MAO-A和MAO-B的抑制活性，所述的方法按照以下步驟進行：將待測的樣品溶解在DMSO中，配成一系列具有濃度梯度的樣品。取MAO?4μl、硼酸緩沖液(pH＝8.4)、1～100μl?BSA(1～100mg/ml)，加入待測樣品溶液，混合均勻、在0～38℃水浴中反應3h，然后加入探針2μl(1～100mmol/ml)，抑制劑最終濃度0～10^-2mmol/l，混合物再在0～38℃水浴中反應1～24h，用全功能熒光分光光度計(λ_ex/λ_em＝365/460nm)進行檢測。根據所得數據計算出IC₅₀。

本發明還涉及一類新的丙炔基亞胺類化合物，所述化合物為下列之一：

本發明的有益效果主要體現在：

(1)所述炔丙基亞胺類化合物制備所需要的設備簡單，操作過程簡便，原料來源都已商品化容易得到，該類化合物作為單胺氧化酶抑制劑性質很穩定，純度也很高(99％以上)；

(2)與已有的單胺氧化酶抑制劑相比，結構簡單，其抑制活性、對MAO-A和MAO-B選擇性都有很大的提高。

(四)具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并僅限于此：

實施例1：(3，5-二甲基-2-丙炔基亞胺)-1H-吡咯(化合物1)的合成