[發明專利]一種酶催化合成具有半縮醛胺結構的氮雜環衍生物的方法

無效

• 申請號: 200910152605.1
• 申請日: 2009-09-10
• 公開（公告）號: CN101659971A
• 公開（公告）日: 2010-03-03
• 發明（設計）人: 林賢福;劉博凱;吳起
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C12P17/10
• 分類號: C12P17/10
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及氮雜環衍生物的合成方法領域，尤其涉及一種酶催化合成 具有半縮醛胺結構的氮雜環衍生物的方法。

背景技術

傳統的有機合成反應步驟多，且操作十分繁雜。這不僅使得產物損失 大、產率低，還要使用大量的有機試劑，對環境污染嚴重。近些年，多組 分一鍋法合成的研究越來越受到重視，原因在于：該方法無需進行中間產 物的分離，可以防止活潑或不穩定的中間產物在反應體系中的累積，因而 多具有高效、高選擇性、條件溫和、操作簡便等特點，它還能較容易的合 成一些常規方法難以合成的目標產物。

E.Rafiee和H.Jafari報道了利用雜聚酸催化合成二氫嘧啶酮化合物的 方法(《Bioorg.Med.Chem.Lett.》2006，16，2463-2466)。K.Takasu，N. Shindoh，H.Tokuyama，M.Iharay利用三氟甲酰亞胺作為高效催化劑實現 了一鍋法合成哌啶-4-酮類化合物(《Tetrahedron》2006，62，11900-11907)。 M.L?Deb和P.J.Bhuyan報道了三組份一鍋法合成3-烷基取代的吲哚衍生 物的方法(《Tetrahedron?Lett.》2007，48，2159-2163)。此外，使用鋯和二氧 化鈦催化多組分的反應也已經被分別報道(《Tetrahedron》2007，63， 2009-2018；《Tetrahedron》2007，63，8010-8016)。

在上述現有方法中，反應中通常要用到路易斯酸堿催化劑或金屬催化 劑，或者需要高溫條件。而使用酶作為催化劑則可以避免上述問題，反應 也更溫和安全。關于酶促多組分合成比較有代表性的例子是SP?Yao，DS?Lv， Q?Wu，Y?Cai，SH?Xu，XF?Lin報道的關于枯草桿菌蛋白酶在吡啶中催化咪 唑、糖和丙烯酰氧基丙烯酸乙烯酯一鍋法合成咪唑類含糖衍生物的方法 (《Chem.Commun.》2004，2006-2008)。

但是，關于脂肪酶催化三組分一鍋法合成具有半縮醛胺結構單元的氮 雜環衍生物的方法還未有報道。半縮醛胺是一類重要的結構單元，廣泛存 在于抗真菌和抗腫瘤的天然產物中(《Bioorg.Med.Chem.Lett.》2004，14， 1123-1124)。Ingrassia研究組報道了分子篩催化全鹵代醛的水合物或半縮 醛與胺類化合物縮合制備半縮醛胺的方法(《Synthesis》1999，1731-1738)。 Troast研究組經過三步反應得到O-乙酰-N-乙酰-N，O-乙縮醛結構，然后再 通過水解獲得N-乙酰半縮醛胺(《Org.Lett.》2002，4，991-994)。Bussolari 研究組報道了1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷催化丙烯酰胺和保護的氨基酸醛 反應制備半縮醛胺的方法(《Chem.Lett.)》1998，787-788)。但是，半縮醛 胺的特殊結構非常不穩定，極易分解為起始原料或是失去一分子水形成亞 胺類結構(《Science》2007，317，493-496)，這使得半縮醛胺的合成更加困 難。如果能利用一鍋法反應合成含半縮醛胺結構的化合物，則可以避免半 縮醛胺的分離，克服反應中間體不穩定性對反應的限制。

發明內容

本發明提供了一種操作簡便、反應條件溫和、產率較高的在有機溶劑 中利用脂肪酶催化合成具有半縮醛胺結構的氮雜環衍生物的方法。

一種在有機溶劑中酶催化合成具有半縮醛胺結構的氮雜環衍生物的 方法，包括：將氮雜環化合物、醛、?；噭┖陀袡C溶劑混合構成反應體 系，加入脂肪酶后在10～70℃反應4～72小時，制得具有半縮醛胺結構的 氮雜環衍生物；其中，脂肪酶在反應體系中的濃度為10～200IU/ml；1?IU ＝1個酶活性單位。

所述的氮雜環化合物為具有如下結構式(III)所示結構的化合物，可 采用市售產品；

其中，R₁為H或甲基；R₂為H、甲基或硝基。

所述的醛為具有如下結構式(IV)所示結構的化合物，可采用市售產 品；

其中，R₃為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、芐基、對甲基苯 基、對甲氧基苯基、對硝基苯基或吡啶基。

所述的?；噭榫哂腥缦陆Y構式(V)所示結構的化合物，可采用 市售產品；