[發明專利]每日給藥一次的石杉堿甲緩釋片

有效

• 申請號: 200910149941.0
• 申請日: 2009-06-16
• 公開（公告）號: CN101606917A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 梁榮才;劉萬卉;孫考祥;王麒麟;沙春潔;蘇霞;喬國芳
• 申請（專利權）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/439;A61K47/38;A61P25/28
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技術領域

本發明涉及石杉堿甲及其衍生物或其鹽的口服緩釋制劑，具體涉及一種每日給藥一次的 石杉堿甲骨架型緩釋片及其制備工藝。

背景技術

石杉堿甲(Huperzine?A)，化學名為(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10- 四氫-7-甲基-5，9-亞甲芳環辛并-2(1H)-吡啶酮，是從中草藥千層塔[Huperzia?serrata] 中提取得到的酚性部分中的生物堿，是一種高效、低毒和可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEI)，它可以用來治療老年性癡呆病，它的一些衍生物也具有相似的功效。

石杉堿甲有較高的脂溶性，分子小，易透過血腦屏障，進入中樞后較多地分布于大腦的 額葉、顳葉、海馬等與學習和記憶有密切聯系的腦區，在低劑量下對乙酰膽堿酯酶(AchEI) 有較強的抑制作用，使分布區內神經突觸間隙的乙酰膽堿(Ach)含量明顯升高，從而增強 神經元興奮傳導，強化學習與記憶腦區的興奮作用，起到提高認知功能、增強記憶保持和促 進記憶再現的作用。

目前，市場上用于治療老年癡呆的石杉堿甲口服制劑主要為普通的口服片劑和膠囊劑。 老年癡呆的患者需要一天多次服用，較為不便；而且一次服用劑量過大時可引起血藥濃度波 動過大，導致頭暈、惡心、出汗、胃腸道不適、視力模糊、乏力等副作用。因此，開發釋藥 平穩的口服緩釋制劑成為迫切的需要。

CN1456151公開了不同結構類型的石杉堿甲口服緩釋片劑，其中包括骨架型緩釋片，但 如CN1751683所說，依據CN1456151制備方法所得到的石杉堿甲骨架型緩釋片釋放速度很 快，2小時釋放有效成分就達到70％以上，不符合緩釋制劑的要求。

CN1751683公開了一種緩釋12小時的石杉堿甲骨架型緩釋片，其動物(比格犬)體內的 生物利用度試驗結果顯示，該骨架型緩釋片具有明顯的緩釋特征，能夠持續釋放12小時。但 當以此制劑進行臨床試驗時，發現患者服藥24小時后，體內仍然有很高的血藥濃度，第24 小時的吸收分數為68.50％，因此，按照CN1751683制備方法得到的石杉堿甲骨架型緩釋片 每日給藥1次，將會導致患者體內藥物蓄積，產生毒副反應。

因此，現有技術并沒能提供一種真正實現每日給藥一次的石杉堿甲緩釋制劑，為了解決 現有技術存在的缺陷，本發明人經過深入研究，提供了一種在人體內釋放平穩，滿足每日給 藥1次要求的石杉堿甲緩釋片。

發明內容

本發明提供了一種每天給藥一次的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的骨架型緩釋片，含有有 效量的石杉堿甲及其衍生物或其鹽、親水性凝膠骨架緩釋材料和填充劑，緩釋材料為羥丙甲 基纖維素K4M、K15M和K100M中的兩種或兩種以上的組合，其特征在于羥丙甲基纖維素 占片劑重量的20～50％，其中K4M和/或K15M，與K100M的重量比為3～50∶N，優選羥丙 甲基纖維素占片劑重量的20～40％，K4M和/或K15M，與K100M的重量比為3～40∶N；更 優選羥丙甲基纖維素占片劑重量的20～30％，K4M和/或K15M，與K100M的重量比為4～ 30∶N，所說的N＝0～1，優選N＝0或1。當N＝0時，緩釋材料選擇羥丙甲基纖維素K4M和 K15M。

羥丙甲基纖維素K4M、K15M和K100M分別指在20℃時，羥丙甲基纖維素2％的水溶 液粘度為4000mPa·s、15000mPa·s、100000mPa·s。

在本發明中羥丙甲基纖維素K4M、K15M和K100M以兩兩組合或三者共存的形式存在， 例如羥丙甲基纖維素占片劑重量的25％，其中K4M與K100M的重量比為4∶1；羥丙甲基纖 維素占片劑重量的25％，其中K15M與K100M的重量比為5∶1；羥丙甲基纖維素占片劑重 量的25％，其中K4M∶K15M∶K100M＝3∶1∶1；羥丙甲基纖維素占片劑重量的50％，其 中K4M與K15M的重量比為4∶1。優選K4M和K100M的組合形式。

所說的填充劑，可以采用本領域常規藥用填充劑，優選微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉 或其組合。還可以添加適量的賦形劑，優選采用適量的硬脂酸鎂、微粉硅膠或其組合。

本發明骨架型緩釋片中有效成分為石杉堿甲、石杉堿乙，也包括通過對其有效成分進行 結構改造而得到的具有治療老年癡呆功效的化學成分以及它們的鹽，本發明中優選采用如下 通式(Ia)所示的化合物：