[發(fā)明專利]肽從藥物組合物中的持續(xù)釋放

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910149197.4
• 申請日: 1995-08-31
• 公開（公告）號: CN101590011A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·徹里夫-奇克
• 申請（專利權(quán)）人: 科學(xué)研究與運用咨詢公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/31;A61K38/22;A61K38/08;A61P5/02;A61P5/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 焦麗雅

本申請是1995年8月31日提交的，申請?zhí)枮?5195473.3，發(fā)明題目為“肽從藥物組合物中的持續(xù)釋放”的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及持續(xù)釋放肽組合物的胃腸外給藥。

發(fā)明背景

肽通常是胃腸外給藥，如皮下注射，因為它們常在胃腸道內(nèi)被降解。

許多肽類藥物(如胰島素，LHRH和生長激素釋放抑制因子)需要在一段時間內(nèi)連續(xù)或重復(fù)給病人用藥。但是這樣連續(xù)注射給病人帶來不便和不適。

持續(xù)釋放制劑可以在較長的時間內(nèi)釋放肽而不必重復(fù)注射。固態(tài)多聚的微膠囊和基體，如作用生物可降解的聚乳酸類已有發(fā)展。參見，如Hutchinson的美國專利4,767,628及Keat等的美國專利4,675,189。水凝膠也被用作肽的持續(xù)釋放制劑。這些水凝膠包括各種聚合物，如聚-N-異丙基酰胺(NIPA)，纖維素醚，透明質(zhì)酸，卵磷脂和瓊脂糖來控制釋放。參見，如PCT申請WO94/08623。

已有報道一些肽加到溶液中時會形成可溶性的聚合體或不可溶的微粒。參見，Eckhardt等的Pharm.Res.8：1360(1991)。最近，有人研究了利用這些肽聚合體作為持續(xù)釋放制劑的可能性。參見歐洲申請專利0510913A2(1992)；及Wan等Pharmaceutical?Research?Vol.1110?Suppl.摘要P_s291及P_s243(1993)然而，這些聚合體持續(xù)釋放組合物要求肽溶解于鹽水或生物學(xué)上相容的緩沖液中，然后培育直到形成液態(tài)晶體凝膠。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了給藥后能在病人體內(nèi)自動形成持續(xù)釋放凝膠而不需臨時溶解或培養(yǎng)的藥物組合物。本發(fā)明基于一些可溶性的肽鹽能配制成胃腸外持續(xù)釋放的凝膠制劑而不需加入任何生物學(xué)上可降解的聚合體或其它載體基質(zhì)，來控制肽的釋放趨勢。該新的肽組合物與病人體液相作用后，自動地成膠，然后在較長時間內(nèi)連續(xù)釋放。因此，這種新的肽組合物降低了已知持續(xù)釋放聚合物肽的體積，耗資及生產(chǎn)時間。

總的說來，本發(fā)明的特征是以固體，非顆粒性，持續(xù)釋放組合物通過胃腸外給藥。該組合物主要包括：1)可溶性，可成膠的肽鹽，及2)占重量30％的，可藥用的單體形式的可溶性載體，復(fù)合成固體圓柱形，其中該固體組合物與病人體液相互作用后，可自動成膠，并且在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。

本發(fā)明還具有半固體，持續(xù)釋放的藥物懸浮液用于病人胃腸外給藥的特征。這種懸浮液主要包括：1)可溶的，可成膠的肽鹽及占重量30％的可藥用的，可溶性載體，及2)低于用來溶解肽鹽的所需溶劑量50％，優(yōu)選20％或10％的溶劑以提供該懸浮液的半固體狀態(tài)，其中半固體懸浮液與病人體液相作用后自動形成凝膠，在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。

本發(fā)明的特征還有將一種選擇肽的可溶性且可成膠的肽鹽用于生產(chǎn)固體制劑，后者可在至少長達(dá)三天的時間內(nèi)，在病人體內(nèi)連續(xù)釋放肽。該藥物包括可溶的、可成膠的肽鹽，及占重量最多達(dá)30％的可藥用的，可溶性單體載體。

此外，本發(fā)明的特征還有將一種選擇肽的可溶性且可成膠的肽鹽用于生產(chǎn)半固體懸浮液形式的制劑，后者可在至少長達(dá)三天的時間內(nèi)，在病人體內(nèi)連續(xù)釋放肽。該藥物包括1)可溶的，可成膠的肽鹽及占重量最多達(dá)30％的可藥用的，可溶性載體，及2)少于50％的用來溶解肽鹽的所需溶劑量的溶劑以提供該懸浮液的半固體狀態(tài)，其中半固體懸浮液與病人體液相作用后自動形成凝膠，在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。

另一方面，給病人肽類藥物及使之在長達(dá)至少三天內(nèi)持續(xù)釋放肽的方法也是本發(fā)明的特征。這種長時間連續(xù)釋放藥物是通過固體藥物組合物的胃腸外，如肌內(nèi)，皮下，真皮內(nèi)或腹膜內(nèi)的一次性注射完成的，其中該固體藥物組合物包括可溶的，可成膠的肽鹽，及占重量最多達(dá)30％的可藥用的，可溶性的，單體狀態(tài)的載體(如甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖)，其中該固體組合物與病人體液相作用后自動形成凝膠，在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。

本文所用“可成膠肽鹽”是指與體液接觸后形成凝膠的肽鹽。一種肽鹽是否“可成膠”及是否有所需的生物活性，可通過以下所述的體外，體內(nèi)試驗中測得。術(shù)語“肽”指天然或合成的，包含兩個或更多氨基酸的分子，彼此間通過一個氨基酸的羧基和另一個氨基酸的氨基相連接。因此，該術(shù)語包括多肽和蛋白質(zhì)。“可溶性”的肽鹽是指PH?7.0，25℃時，在水中具有0.1毫克/毫升，優(yōu)選1.0毫克/毫升溶解度的肽鹽。