[發(fā)明專利]治療血栓性疾病的蚓激酶注射劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910148510.2
• 申請(qǐng)日: 2009-06-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101926985A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫啟良
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京儒展生化藥物研究中心
• 主分類號(hào): A61K38/48
• 分類號(hào): A61K38/48;A61K9/08;A61K9/19;A61P7/02;A61P9/10;A61P7/00;A61P27/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于治療血栓性疾病藥物領(lǐng)域。具體地本發(fā)明涉及蚓激酶注射劑在血栓性疾病治療上的用途以及蚓激酶注射劑的藥用劑量。

背景技術(shù)

血栓形成(thrombosis)是指在一定條件下，血液有形成分在血管(多數(shù)為小血管)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相應(yīng)部位血供障礙的病理過(guò)程。依血栓組成成分可分為血小板血栓、紅細(xì)胞血栓、纖維蛋白血栓、混合血栓等4種。按血管種類可分為動(dòng)脈性、靜脈性及毛細(xì)血管性血栓。

血栓栓塞(thromboembolism)是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動(dòng)的過(guò)程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應(yīng)組織和(或)器官缺血、缺氧、壞死(動(dòng)脈血栓)及瘀血、水腫(靜脈血栓)的病理過(guò)程。

以上兩種病理過(guò)程所引起的疾病，臨床上稱為血栓性疾病。血栓性疾病嚴(yán)重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率高居各種疾病之首，且近年來(lái)還有漸增之勢(shì)，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。現(xiàn)將主要的血栓類疾病介紹如下：

腦血栓腦血栓是缺血性腦血管疾病中最常見(jiàn)的一種，主要是在高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，腦動(dòng)脈血管壁增厚，管腔狹窄，管壁內(nèi)膜粗糙不平，血流速度減慢。當(dāng)狹窄的腦血管發(fā)生完全堵塞，便導(dǎo)致局部腦組織缺血、軟化、壞死等病理改變，從而產(chǎn)生偏癱、失語(yǔ)、感覺(jué)障礙等一系列神經(jīng)功能障礙的癥狀，稱為腦血栓。

腦栓塞醫(yī)學(xué)上把人體血液循環(huán)中出現(xiàn)的并隨血流流動(dòng)的某些異物，如凝血塊、動(dòng)脈粥硬化斑脫落的碎斑塊、脂肪組織及氣泡等，稱為栓子。當(dāng)栓子堵塞血管，造成血流中斷，局部腦組織缺血、缺氧甚至軟化、壞死，便出現(xiàn)與腦血栓相同的臨床癥狀，稱為腦栓塞。腦栓塞多發(fā)生于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)。

腦梗塞是由各種原因?qū)е履X動(dòng)脈血管閉塞或阻塞后，使腦組織缺血缺氧而引起的腦組織軟化及壞死。

冠心病冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡(jiǎn)稱。按臨床分類，冠心病分為心絞痛、心肌梗塞和猝死。冠心病是由于供應(yīng)心臟營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的血管--冠狀動(dòng)脈發(fā)生了粥樣硬化所致。心臟的活動(dòng)需要消耗大量的氧，因此，心臟要正常活動(dòng)，就必須有足夠的血液及氧的供給，冠狀動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變，管腔逐漸變窄，通過(guò)的血液減少，心臟得不到足量的氧和能量，就會(huì)引起收縮無(wú)力，心肌代謝產(chǎn)物堆積，引起胸悶、胸痛、氣憋等心絞痛癥狀，如果冠狀動(dòng)脈完全被血栓堵塞，就會(huì)使受其供應(yīng)部分的心肌發(fā)生缺血壞死，即所謂的″心肌梗塞″。

突發(fā)性耳聾突發(fā)性耳聾是由于血管痙攣、栓塞、血栓形成、血管受壓、血管內(nèi)狹窄、出血、血液凝固性增高、動(dòng)脈血壓波動(dòng)以及其他血管障礙，因缺氧而使螺旋器感覺(jué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變性。皮膚粘膜顯微鏡可以觀察到突發(fā)性耳聾病例中存在血管內(nèi)“淤塞”現(xiàn)象，認(rèn)為這種現(xiàn)象可能造成內(nèi)耳微循環(huán)障礙而導(dǎo)致突發(fā)性耳聾。其病理生理機(jī)制是病理性血管內(nèi)紅細(xì)胞凝聚→血液粘度增加→血流速度下降→缺氧→滲透性增加、組織水腫、血液濃縮、小血栓形成→組織損傷。

上述血栓性疾病均與纖維蛋白原直接相關(guān)，纖維蛋白原是一種容易測(cè)到的直接卷入血栓形成的急性相蛋白質(zhì)，其升高與冠心病的不良臨床后果有關(guān)，也是血漿中主要凝集蛋白，在血液中起止血、增加血液粘度作用，還可增加血栓的發(fā)生率。纖維蛋白原促進(jìn)心血管事件的發(fā)生可能與下述原因有關(guān)：(1)纖維蛋白原分子量大，三維結(jié)構(gòu)不對(duì)稱，極易形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)蛋白，使得血漿粘度、全血粘度均升高；(2)纖維蛋白原是ADP誘導(dǎo)的血小板劑聚集反應(yīng)的一個(gè)成分，促進(jìn)血栓的形成；(3)纖維蛋白原激活組織纖溶酶原激活物抑制劑，進(jìn)一步影響血管內(nèi)皮功能。

蚓激酶是從蚯蚓中提取的一類能水解纖維蛋白原和纖維蛋白的酶類。蚓激酶不是單一的一種酶，而是具有相同功能的多種蛋白水解酶的總稱。因此，“蚓激酶”該術(shù)語(yǔ)包括蚓激酶各種同工酶及其活性衍生物。此外，術(shù)語(yǔ)“蚓激酶”既包括天然的蚓激酶，也包括重組的或人工合成的蚓激酶。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，蚓激酶具有雙重功能，除了能直接水解纖維蛋白原和纖維蛋白，還能夠激活血纖維蛋白溶酶原(plasminogen)形成血纖維蛋白溶酶(plasmin)，使蚓激酶同時(shí)具有間接水解血纖維蛋白的作用。另外，蚓激酶能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放tPA，即組織纖溶酶原激活劑，從而增強(qiáng)體內(nèi)的纖溶作用。

目前，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上使用的蚓激酶只有腸溶膠囊，其中蚓激酶的分子量范圍較寬，在10000-60000之間，純度較低，比活力僅僅不小于20000u/mg，不符合注射劑的要求，僅適用于口服制劑。每人每次口服蚓激酶腸溶膠囊的含量雖然高達(dá)600000u，但由于口服制劑吸收入血的速度緩慢，生物利用度低，因此，蚓激酶口服制劑降纖作用緩慢，對(duì)急性腦梗塞僅具有預(yù)防作用。